Ultrason Rehberliğinde Biyoyazdırma: Hassas Tıpta Yeni Bir Sınır

Bu sağlık ve tıp sistemi son yüzyılda büyük bir yol kat etti. Erken zamanlarda insanlar tıbbi bitkilere bağımlıydı. Ancak elbette, ilaç dağıtımında tutarlılık ve özgüllükten yoksundular.

Sonra, ilaçları depolamak için haplar ve kapsüller popüler oldu. Mide‑bağırsak sıvılarıyla temas ettiklerinde eriyip bağırsak duvarını geçerek, daha sonra kan damarları aracılığıyla kan dolaşımına emilirler ve ilaç salınımı üzerinde hiçbir kontrol yoktur. 

İlaçların acı tadını gizlemek için kaplama kullanılmasının ilaç salınım hızını daha da değiştirdiği görülmüştür. Zamanla, kaplama malzemeleri altın ve gümüşten inci, şeker ve enterik kaplamalara evrilmiştir.

Enterik kaplama, oral ilaçların dış kısmında bulunan bir polimer kaplamadır. Bu bariyer, ilacın mide asidik ortamında çözülmesini engelleyerek kontrollü salınımı sağlar. Yıllar içinde bu kaplamalardaki ilerlemeler ilaç teslimatını daha da iyileştirmiştir.

Polimer‑ilaç konjugatı şeklinde ilk nanopartikül terapötik 1950’lerde rapor edildi, ilk nanoteknoloji ise lipozom olarak 1960’larda keşfedildi. Her ikisi de nan Taşıyıcıların başlangıcını işaret etti.

Zamanla, akıllı polimerler ve hidrojeller ilaç teslimat sistemlerini stabilize etmek için geliştirildi, aynı zamanda hedefli nanoteknoloji ilaç teslimat sistemleri geliştirme çabaları yapıldı.

Son yıllarda, ilaç salınımını hassas bir şekilde kontrol edebilen yerelleştirilmiş ilaç teslimat cihazlarının başarılı bir şekilde geliştirilmesinde önemli ilerlemeler kaydedildi. Mikeller, hidrojeller, lipozomlar ve nanopartiküller gibi teknikler, terapötik ajanların belirli konumlarda sürekli salınımını sağlar.

Bu yaklaşımlar, terapötik ajanların sistemik dolaşıma girmesini önleyerek doku toksisitesini azaltırken tedavi etkinliğini artırır.

Özellikle implante edilebilir ilaç teslimat cihazları, ilaçları yerel bölgelere etkili bir şekilde verir. Bu cihazlar biyouyumlu ve biyobozunur bileşenlerden yapılmıştır ve farklı dozajlarda, sürekli ya da aralıklı teslimat için tasarlanabilir.

Özel bir odak, akıllı implantlar veya minimal invaziv implantlar olarak da bilinen, invaziv olmayan derin doku implantlarıdır. Bu cihazlar, vücut fonksiyonlarını izlemek, ilaç vermek ya da doku rejenerasyonuna yardımcı olmak için tasarlanmış olup, kapsamlı cerrahi prosedürler olmadan vücuda yerleştirilir.

Şimdi, Caltech bilim insanları ekibi, doktorların tam olarak istenen konumda, örneğin atan bir kalbin içinde, doku onarımı için gerekli hücreleri teslim edebilen minyatür kapsülleri hassas bir şekilde yazdırabilme yeteneği sağlama hedefine yönelik önemli ilerleme kaydetti.

Bunun için, derin doku in vivo ses yazdırma (DISP) platformunu inşa ettiler. Yeni görüntüleme rehberliğinde in vivo 3D‑yazdırma tekniği¹ Science dergisinde yayınlandı.

DISP: Derin Doku Terapötikleri için Görüntüleme Rehberliğinde Ses Yazdırma

Üç boyutlu (3D) yazdırma veya eklemeli imalat, çok yönlülüğü, karmaşık tasarımlar oluşturma yeteneği ve özelleştirme seçenekleri sayesinde büyük ilgi görmektedir.

Bu üretim sürecinde, 3D nesneler dijital bir dosyadan malzeme katmanları biriktirilerek oluşturulur. Bu, hızlı prototipleme, azalan üretim maliyetleri ve kişiselleştirilmiş ürünler sağlar; bu da özellikle imalat, sağlık ve hatta moda gibi alanlarda yaygın benimsenmesini tetiklemiştir.

Sağlıkta, 3D yazdırma, tıbbi implant üretimini devrim niteliğinde değiştiriyor. Hem dışarıda hem de doğrudan vücut içinde hasta‑spesifik implantlar üretmek için son derece değerli bir araç haline gelmiştir.

Bununla birlikte, özelleştirilmiş implantların vaatleri, invaziv cerrahi prosedürlere ihtiyaç duyulması gibi sınırlamalarla karşı karşıyadır. Vücudun içindeki implantlar, öncü malzemeler ve insan vücudunda güvenli bir şekilde kullanılabilecek, dışarıdan hassas bir şekilde aktive edilebilen bir polimerizasyon yöntemi gerekliliği nedeniyle daha da kısıtlanmaktadır. Bu sorunları çözmek için bilim insanları ultrason yazdırmaya yönelmektedir.

Örneğin, geçen yıl bir çalışmada² Technion Biyomedikal Mühendislik Fakültesi araştırmacıları, dış bir ultrasonik vericiden yayılan dış ses dalgası ışınımı yoluyla vücudun derinlerine doku ve hücreleri biyoyazdırmak için invaziv olmayan bir teknik sundular.

Şimdi, California Institute of Technology’tan bilim insanları ekibi, diğer yöntemlerden çok daha derine gidebilen görüntüleme rehberliğinde ultrason yazdırmayı kullanan bir platform inşa etti.

Geleneksel 3D yazdırmanın nozullara sahip olmasının aksine, bu çalışmada, kontrollü sıcaklık artışları yaratan odaklanmış ses ışınları, yazdırma benzeri bir süreci başlatmaktadır.

National Institutes of Health, American Cancer Society, Heritage Medical Research Institute ve UCLA Challenge Initiative tarafından finanse edilen bu çalışma, ultrasonu çapraz bağlayıcı ajanlarla yüklü düşük sıcaklık lipozomları (LTSL) ile birleştiriyor.

Lipozom ya da lipid vezikülü, yaşayan hücrelerde bulunan, yağlar, mumlar, monoglisidler ve diglisidler gibi çeşitli işlevleri olan lipidleri içeren küçük kapalı bir yapıdır; bu lipidler enerji depolama, sinyal iletme, vitamin absorpsiyonu, hormon üretimi ve hücre zarlarının yapısal bileşenleri olma gibi birçok görevi yerine getirir.

Bu veziküller, ilaç hedefleme, ilaç teslimatı ve hücre zar dinamiklerinin in vitro çalışmaları gibi çeşitli uygulamalarda kullanılır.

Çalışmadaki lipozomlar, istenen polimerin monomerlerini ve terapötik bir ilaç gibi taşınacak yükü içeren bir polimer çözeltisine daldırılmıştır.

Polimer, çapraz bağlanma gerçekleştiğinde ortaya çıkan bir görüntüleme kontrast ajanıdır. Çalışmada bu amaçla gaz vezikülleri kullanılmıştır. Gerçek zamanlı izleme sayesinde, gaz vezikülü (GV) tabanlı ultrason görüntüleme, canlı hayvanlarda özelleştirilmiş desen oluşturmayı sağlar.

GV’ler, hava dolu protein nanoyapılar olup, ultrason, manyetik rezonans ve optik teknikler için görüntüleme ve terapötik ajanlar olarak görev yapar. Benzersiz özellikleri sayesinde ultrason altında doğrusal olmayan kontrast üretebildikleri için ultrason görüntülemede giderek daha fazla kontrast ajanı olarak kullanılmaktadır. GVs genetik olarak kodlanabilir ve mühendislik yapılabilir, bu da onları çok yönlü görüntüleme ajanları yapar.

Çapraz bağlayıcı ajanlarla yüklü LTSL’lerin biyoyazı içine dahil edilmesi, yeni platformun odaklanmış ultrason kullanarak talep üzerine çeşitli fonksiyonel biyomalzemelerin hızlı ve hassas çapraz bağlanmasını sunmasını sağlar.

Ekip, platformlarını fare mesanesindeki kanserli bölgelere yakın ve tavşanın bacak kaslarının derinliklerinde in vivo olarak başarılı bir şekilde yazdırarak doğruladı.

DISP platformunu kullanarak farelerde mesane tümörüne yakın doxorubisin yüklü polimerler yazdıran ekip, ilacı doğrudan çözeltisiyle enjekte edilenlere göre birkaç gün boyunca çok daha fazla tümör hücresi ölümü elde etti.

Güvenlik, Hassasiyet ve Biyouyumluluk: DISP’in Klinik Potansiyeli

Caltech ekibi, yaşayan hayvanların derinindeki belirli konumlarda polimerleri 3D yazdırmak için bir teknik geliştirdi. Utah Üniversitesi Mekanik Mühendisliği yardımcı doçenti Elham Davoodi, çalışmanın baş yazarıdır; bu çalışmayı Caltech’te doktora sonrası araştırmacı iken tamamlamıştır.

Bu yöntem, konumlandırma için sesi kullanır. Şimdiden, iç yaraları mühürlemek için yapıştırıcı benzeri polimerler ve seçici ilaç teslimatı için polimer kapsüller yazdırmakta kullanılmıştır.

Bilim insanları daha önce, yaşayan hayvanlarda monomer adı verilen küçük birimlerin bir araya gelerek polimer adı verilen daha büyük moleküller oluşturduğu polimerizasyon sürecini aktive etmek için kızılötesi ışık kullandı.

Ancak kızılötesi ışığın penetrasyonu çok sınırlıdır. “Sadece cildin hemen altına ulaşır,” diye belirtti Caltech’ten tıbbi mühendislik profesörü ve Heritage Medical Research Institute araştırmacısı Wei Gao.

Buna karşılık, yeni teknik derin dokuya ulaşabilir ve geniş bir uygulama yelpazesi için farklı malzemeler yazdırabilir; aynı zamanda “mükemmel biyouyumluluğu korur.”

Derin doku in vivo yazdırmayı gerçekleştirmek için ekip, bu amaçla biyomedisinde yaygın olarak kullanılan bir platform olan ultrasona yöneldi.

Ancak, monomerlerin bağlanmasını ya da çapraz bağlanmayı belirli bir konumda ve sadece istenildiğinde aktive etmenin bir yoluna ihtiyaçları vardı.

Bu yüzden ekip, ultrasonu çapraz bağlayıcı ajanlarla yüklü (LTSL) ile birleştirerek ve ardından polimer monomerleri ve yükü içeren bir polimer çözeltisine gömerek yeni bir yöntem tanıttı. Hücreler ve gümüş ya da karbon nanotüpler gibi iletken malzemeler gibi daha fazla bileşen de buraya eklenebilir. Elde edilen biyoyaz, doğrudan vücuda enjekte edildi.

Şimdi, yazdırmayı başlatmak için bilim insanları odaklanmış ultrason kullandı; bu, hedeflenen bölgede sıcaklığı birkaç (yaklaşık 5) derece artırdı. Bu, lipozomların içeriklerini serbest bırakmasına neden olur ve böylece polimer yazdırma hassas bir konumda başlayabilir. Gao’ya göre:

“Sıcaklığı birkaç derece Celsius artırmak, lipozom parçacığının çapraz bağlayıcı ajanlarımızı serbest bırakması için yeterlidir. Ajanların serbest bırakıldığı yerde, yerelleştirilmiş polimerizasyon ya da yazdırma gerçekleşecektir.”

Burada görüntüleme kontrast ajanı olarak kullanılan bakterilerden türetilen gaz vezikülleri, her şeyin planlandığı gibi çalıştığını gösterir; çünkü ultrason görüntülemede güçlü bir şekilde ortaya çıkarlar. Sıvı monomer çözeltisinin çapraz bağlanarak bir jel ağı oluşturduğu kimyasal değişikliklere duyarlıdırlar.

Dönüşüm gerçekleştiğinde, veziküller kontrastı değiştirir ve bu ultrason görüntülemesiyle tespit edilir. Bu, bilim insanlarının polimerizasyon çapraz bağlamasının ne zaman ve tam olarak nerede gerçekleştiğini kolayca algılamasını sağlar ve canlı hayvanlarda yazdırılan desenleri değiştirmelerine olanak tanır.

Biyyapışkan jeller ve polimerlerin yanı sıra, çalışma ayrıca biyoelektirik hidrojellerin, gömülü iletken malzemelerle birlikte, fizyolojik hayati belirtilerin iç izlenmesi için kullanılan polimerlerin yazdırılmasında bu tekniğin kullanımını da detaylandırmaktadır.

Şimdi, fare ve tavşanlarda inflamasyon veya doku hasarı belirtileri olmadan başarılı deneylerle DISP platformunun doğrulanması, platformun yerelleştirilmiş ilaç teslimatı, doku yenileme ve bioelektronik alanındaki potansiyelini göstermektedir. Vücudun polimerleşmemiş mürekkebi bir hafta içinde temizlemesi, platformun güvenlik profilini daha da vurgular.

Ayrıca, hücre yüklü, ilaç yüklü, biyyapışkan ve iletken malzemeleri yazdırma yeteneği, çeşitli tıbbi uygulamalardaki çok yönlülüğünü gösterir. Ancak elbette, klinik kullanıma dönüştürülmesi için platformun daha fazla iyileştirmeye ihtiyacı vardır.

“Biyoyazdırma alanında yeni bir araştırma yönüdür. Bir sonraki aşamamız, daha büyük bir hayvan modelinde yazdırmayı denemek ve umarız yakın gelecekte bunu insanlarda değerlendirebiliriz.”

– Gao

Ekip, DISP platformunun hassas bir şekilde konumlandırma yeteneğini artırmayı ve odaklanmış ultrasonu makine öğrenimi aracılığıyla uygulamayı hedefliyor.

“Gelecekte, yapay zekâ yardımıyla, atan bir kalp gibi hareketli bir organ içinde yüksek hassasiyetli yazdırmayı otonom olarak tetikleyebilmek istiyoruz.”

– Gao

3D Biyoyazdırmaya Yatırım

3D yazdırma sektörünün erken dönem oyuncularından 3D Systems (DDD ), bu alan gelişirken izlenmesi gereken önde gelen isimlerden biridir. Şirket, metal, malzeme ve plastik için 3D yazıcılar, yazılım ve hizmetler dahil olmak üzere kapsamlı 3D yazdırma ve dijital üretim çözümleri sunar. Diş laboratuvarlarından otomotiv üreticilerine, yarı iletken tasarımcılarından tıbbi cihaz üreticilerine kadar, her türlü endüstri ve malzeme için yazılım tasarlar ve yazıcılar geliştirir.

3D Systems (DDD )

3S Systems iki segment üzerinden faaliyet gösterir: Sağlık Çözümleri, diş, rejeneratif tıp, tıbbi cihazlar ve kişiselleştirilmiş sağlık hizmetlerine hizmet verir; ve Endüstriyel Çözümler, ulaşım, havacılık, savunma ve genel imalata hizmet verir.

2021 yılında, rejeneratif tıp girişimini genişletmek ve ilaç araştırma laboratuvarlarındaki büyümeyi hızlandırmak için Allevi’yi satın aldı. Şirketin web sitesinde belirtildiği gibi, 3D biyoyazdırma, hayvan‑sız preklinik modellerin ve 3D hastalık modellemesinin geliştirilmesinde ilerleme kaydetmiş, yinelemeli biyoyazdırma tasarımları ve insan biyolojisinin in vivo taklit edilme yeteneği sayesinde.

Aynı yıl, Almanya merkezli bir yazılım firması olan Additive Works GmbH’yi de satın alarak, endüstriyel ölçekli 3D yazdırma süreçlerinin hızlı optimizasyonu için simülasyon yeteneklerini genişletti.

Şirketin hisseleri şu anda hisse başına 1,94 $ seviyesinde, YTD %22,26 düşüş gösteriyor. Bu fiyat seviyesinde, 3D Systems hisseleri, 2021 başlarında yaklaşık 48,60 $’lık zirveden önemli bir düşüş yaşamıştır; bu durum piyasadaki birçok diğer hisse gibi.

3D Systems, 345,6 milyon $ piyasa değerine ulaşmış ve EPS (TTM) -1,93, P/E (TTM) -1,32’dir.

Şirket finansallarına göre, 2025’in ilk çeyreğinde 3D Systems, malzeme satışlarındaki düşüş nedeniyle geçen yılın aynı çeyreğine göre %8 azalarak 94,5 milyon $ gelir kaydetti.

Sağlık Çözümleri geliri 41,3 milyon $ iken, Endüstriyel Çözümler 53,2 milyon $’a tekabül etmektedir.

Bu, CEO Dr. Jeffrey Graves’in söylediği gibi, “çok sayıda müşterinin sermaye yatırımlarını geciktirmesi nedeniyle zorlu üst‑satır baskılarının devamını” yansıtıyor; potansiyel tarife etkileri ve devam eden jeopolitik ve daha geniş makroekonomik belirsizlikler hakkında daha fazla netlik elde etmeye çalışıyor.

Dönem için brüt kar marjı %34,6, düşük hacimler ve olumsuz fiyatlar nedeniyle GAAP dışı brüt kar marjı %35 idi. Net zarar ise 37 milyon $’dı. Mart 2025 sonunda, nakit ve nakit benzerleri 135 milyon $ iken, ertelenmiş finansman maliyetleri düşülmüş toplam borç 212,3 milyon $’dı.

Bununla birlikte, şirket 2026 ortalarına kadar tamamlanacak 50 milyon $’lık bir maliyet tasarrufu girişimi üzerinde çalışıyor. Ayrıca, bu yılın son çeyreğinde EBITDA bazında başabaş noktasına ulaşması öngörülüyor.

Ayrıca, Geomagic portföyünün satışı sonucunda bilançosu güçlendi; bu, Nisan 30, 2025 itibarıyla nakit rezervlerini vergiden sonra 100 milyon $’dan fazla artırarak 250 milyon $’a çıkardı.

3D Systems’in bir yatırım seçeneği olarak olumlu yönleri, şirketin Havacılık ve Savunma pazarlarında istikrarlı bir büyüme görmesi ve en yeni donanım sistemlerinin satışlarda artış kaydetmesidir. Ayrıca, yapay zeka altyapısı da 3D Systems’in ilerlemesini sürdürmek için odaklandığı bir alandır.

“Son birkaç yılda Ar‑Ge yatırımlarımızı kasıtlı olarak korumamız, ürün portföyümüzün tamamında, hem polimer hem de metal platformlarımız dahil olmak üzere, yeni teknoloji tanıtımında önemli bir dalga yaratmıştır.”

– Gravel

Kısa vadede kârlılığı olumsuz etkilediğini belirten Gravel, güçlü müşteri ilgisinin “yeni sistemlerimizin yüksek kalite/ yüksek güvenilirlikli bileşen üretimi, insan vücudu içindeki uygulamalar ve gelişmiş endüstriyel sistemler için giderek tercih edildiğini” gösterdiğini vurguladı. Birçok yeni ürün şu anda ticarileşmenin kritik aşamasına girmiştir.

Bu yıl, şu ana kadar 3D Systems, önde gelen ticari araç üreticisi Daimler Truck (DTG.DE ) ile iş birliği yaparak uzaktan yedek parça yazdırmayı kolaylaştırdı. Talep üzerine yazdırma, tedarik zinciri darboğazlarını aşmak ve teslim süresini %75 azaltmak için kullanılıyor.

Klinik olarak doğrulanmış NextDent 3D yazdırma reçineleri, diş onarımı odaklı olmak üzere 30’dan fazla uygulamayı kapsadığı bildirildi. Şirket ayrıca, University Hospital Basel ile ortaklaşa, nokta‑bakım eklemeli imalat çözümünde ilk 3D‑yazdırılmış PEEK yüz implantını duyurdu.

Son bir etkinlikte, 3D Systems ayrıca QuickCast® Diamond™ ve PSLA 270 gibi bir dizi yeni ürün ve büyük formatlı EXT Titan Pellet Extrusion yazıcıları için yeni bir modül tanıttı. Ayrıca, yüksek verimli, hassas Figure 4® 135 3D yazıcı ve Figure 4 Tough 75C FR Black malzemeyi, yüksek karışımlı, düşük hacimli üretimin maliyetini azaltmak için piyasaya sürdü.

3D Systems Üzerindeki Son Gelişmeler

Sonuç

Sağlık sistemi son birkaç on yılda büyük bir dönüşüm geçirdi. Bitkisel karışımlardan gelişmiş nanomedisine uzanan bu yolculuk, ilaç teslimatının teknolojik yeniliklerle işaretlendiğini gösteriyor. 

Şimdi, Caltech bilim insanlarının son gelişmesi, tıbbi devrim dünyasında dikkate değer bir adım. Şu anda görüntüleme amaçlı kullanılan aynı ses dalgalarını kullanarak, DISP platformu dokulara çok daha derin nüfuz edebiliyor. Çözüm (biyoink) ve odaklanmış ultrason (FUS) transdüseri kombinasyonu, hassas yazdırmayı mümkün kılıyor.

Teknoloji daha büyük hayvan modelleri ve insan denemelerine ilerledikçe, DISP, biyouyumluluğu, hassasiyeti ve uyarlanabilirliğiyle ilaç teslimatı ve iç iyileşmeyi yeniden tanımlama vaadi taşıyor.

En iyi 3d biyoyazdırma hisselerinin listesi için buraya tıklayın.

Referans Alınan Çalışmalar:

1. Davoodi, E., Li, J., Ma, X., Najafabadi, A. H., Yoo, J., Lu, G., Sani, E. S., Lee, S., Montazerian, H., Kim, G., Williams, J., Yang, J. W., Zeng, Y., Li, L. S., Jin, Z., Sadri, B., Nia, S. S., Wang, L. V., Hsiai, T. K., Weiss, P. S., Zhou, Q., Khademhosseini, A., Wu, D., Shapiro, M. G., & Gao, W. (2025). Görüntüleme rehberliğinde derin doku in vivo ses yazdırma. Science, 388(6747), 616–623. https://doi.org/10.1126/science.adt0293

2. Debbi, L., Machour, M., Dahis, D., Shoyhet, H., Shuhmaher, M., Potter, R., Tabory, Y., Goldfracht, I., Dennis, I., Blechman, T., Fuchs, T., Azhari, H., & Levenberg, S. (2024). Ultrason aracılı polimerizasyon hücre teslimatı, ilaç teslimatı ve 3D yazdırma için. Small Methods, 8(6), 2301197. https://doi.org/10.1002/smtd.202301197