Ang mga Terapeutikong Batay sa RNA ay Kumakakuha ng Pansin: Ano ang mga Opsyon ng mga Mamumuhunan?

Bagong Pag-unawa

Kapag tinitingnan ang mekaniks ng isang selula, maaari nating ibuod ang proseso tulad nito:

• Ang DNA ay ang template/manwal ng mga tagubilin.
• Ang RNA ay ang aktwal na utos na ibinibigay.
• Ang mga protina ay ginagawa alinsunod sa mga utos ng RNA at sila ang mga “makina” na talagang gumagawa ng kinakailangang trabaho sa katawan.

Pinagmulan: Ark Invest

Ang bawat isa sa mga antas na ito ay maaaring baguhin para sa mga therapy. Ang nakatutok na lapit na ito ay karaniwang tinatawag na precision therapy, isang bagay na kamakailan naming ipinaliwanag nang detalyado sa artikulong “Maaaring lumaki nang anim na ulit ang precision therapies, mula $500 bilyon tungong $3 trilyon, pagsapit ng 2030“.

Matagal nang alam ang pangunahing ugnayan ng DNA, RNA, at protina. Sa dalawang dekada bago ang artikulong ito, higit na umunlad ang praktikal at abot-kayang mga kasangkapan para sa pagbuo ng gamot. Ang unang reference genome ng tao, na natapos noong 2003, ay nangailangan ng malaking proyektong pananaliksik. Ayon sa isang makasaysayang pagtataya ng NHGRI, humigit-kumulang $1 bilyon ang halaga ng sequencing na iyon; hindi ito ang karaniwang presyo ng bawat sumunod na genome. Noong bandang 2023, binabanggit ang mga presyong $600–$1,000, na may layuning umabot sa $100–$200 sa loob ng ilang taon.

Bagong Paraan ng Paggamot

Ang unang bunga ng lahat ng bagong kaalamang ito ay naunawaan na natin ang ugat na sanhi ng maraming sakit. Isang depektibong protina, nawawalang gene, o isang tiyak na hormone na hindi gumagana nang maayos. Sa halip na bulag na baguhin ang kimika ng katawan at umasa sa pinakamainam, alam na natin kung ano ang mali.

Isa pang bunga nito ang kakayahan ng industriya ng gamot na lumampas sa tradisyonal na paraan: magsimula sa natukoy na depekto sa katawan at bumuo ng paggamot na tuwirang tumutugon dito.

Kakaibang Katangian ng RNA

Maaaring gamutin ng mga therapy na nakatuon sa DNA ang ilang genetic na sakit, ngunit ang RNA ay mas maraming gamit. Pinagsasama nito ang maraming natatanging kalamangan kumpara sa ibang uri ng precision therapies:

• Ito ay ganap na “programmable,” dahil ang RNA sequence ay maaaring isulat at i-program para sa isang tiyak na layunin, katulad ng digital code.
• Maaaring kumilos ang mga RNA therapy sa mga target sa loob ng selula. Gayunman, hindi madaling tumawid ang RNA sa membrane nang mag-isa; madalas kailangan ang mga pagbabagong kemikal o angkop na sistema ng paghahatid.
• Maaaring iakma: iba’t ibang konsentrasyon o alternatibong bersyon ay maaaring mag-modulate ng mga resulta ng therapy
• Maraming gamit: Ang RNA ay may maraming iba’t ibang tungkulin sa mga selula at kaya itong magamit sa maraming paraan para sa medikal na layunin. Maraming iba’t ibang uri ng RNA: mRNA, siRNA, snRNA, miRNA, atbp… (kung nais mo ng napaka-teknikal na paliwanag ng lahat ng uri ng RNA, maaari mong basahin ang Nature na artikulong ito mula 2022)

Lumalaking RNA Therapies

Ayon sa tala ng ARK Invest, mabilis na dumami ang mga patente sa RNA technology mula 2005. Unti-unting umunlad ang mga klinikal na programa, na may mas maraming phase II na pag-aaral mula 2010 at phase III mula 2017.

Ang bilang ng RNA therapies na nasa development noong 2022 ay halos 600, kumpara sa halos 200 lamang noong 2010.

Pinagmulan: Ark Invest

Maaaring pabilisin ng pagiging programmable ng RNA ang pagbuo ng gamot at pababain ang gastos nito. Sa ulat nitong 2023, tinaya ng ARK Invest ang karaniwang klinikal na development, kasama ang mga nabigong proyekto, sa $1.25 bilyon at limang taon para sa RNA therapies, kumpara sa mahigit $2 bilyon at humigit-kumulang sampung taon para sa small-molecule drugs at antibodies. Mga pagtatayang paghahambing ito, hindi tiyak na gastos o tagal para sa bawat gamot.

Pinagmulan: Ark Invest

Mga teknolohiya ng RNA & mga kumpanya

Mga Bakunang mRNA

Ang mRNA vaccine ay ang pinaka-kilalang mRNA technology dahil sa Covid-19. Ipinakita rin nito ang lakas ng teknolohiyang ito, na nagpapahintulot na “i-code” ang isang bakuna sa loob lamang ng ilang linggo matapos ma-sequence ang genome ng virus.

Ang teknolohiya ay ngayon pinalalawak sa maraming iba pang pathogen lampas sa Covid. Ito rin ay isang magandang kandidato para sa maraming bihirang sakit at paggamot sa kanser. Ang mga halatang lider ay,

1. BioNTech

BNTX Tsart ng Presyo

2. Moderna

MRNA Tsart ng Presyo

Tinalakay namin nang detalyado ang hinaharap ng mRNA therapies sa “Ang susunod na gamit ng mRNA technology: paggamot sa kanser“.

RNA Interference (RNAi)

Hindi lahat ng RNA ay nagsisilbing hulmahan para gumawa ng protina. Maaaring targetin ng maliliit na RNA tulad ng siRNA ang ibang RNA upang bawasan ang gene expression o paggawa ng hindi kanais-nais na protina. RNA interference (RNAi) ang tawag sa mekanismong ito; hindi ito isang hiwalay na uri ng RNA molecule.

Onpattro at tatlo pang gamot na aprubado ng FDA para sa mga bihirang sakit, na ibinebenta ng Alnylam (ALNY), ay nakabatay sa teknolohiyang ito.

Inilalarawan sa literatura ang mga sumusunod na gamot at programang RNAi, kabilang sa mga umabot sa phase III ng mga klinikal na pag-aaral. Aprubado na noon ang vutrisiran para sa isang indikasyon at pinag-aaralan din para sa ibang gamit:

• Fitusiran, mula sa Sanofi (SNY), na kinabibilangan ng Genzyme
• Nedosiran, na binuo ng Dicerna Pharmaceuticals, na naging ganap na pag-aari ng Novo Nordisk noong Disyembre 2021
• Teprasiran ng Quark Pharmaceuticals (hindi nakalista sa stock exchange)
• Tivanisiran ng Sylentis S.A. (hindi nakalista sa stock exchange)
• Vutrisiran ng Alnylam (ALNY), na inaprubahan ng FDA noong Hunyo 2022 bilang Amvuttra para sa polyneuropathy sa mga adultong may hereditary transthyretin amyloidosis

Ang teknolohiya ng RNAi ay nagsisimula pa lamang. Mas advanced na mga pamamaraan ang binubuo, partikular upang payagan ang mas tumpak na aktibidad ng RNAi molecule o upang limitahan ang pangangailangan ng carrier tulad ng lipid vesicles na ginagamit din sa mRNA vaccines.

Isa sa mga nangunguna sa direksyong ito ay ang Korean Olix Pharmaceutical (226950.KQ), na nagde-develop ng cell penetrating asymmetric siRNA (cp-asiRNA) at may ilang produkto na nasa phase II ng clinical trials.

Maaari kang magbasa pa tungkol sa RNAi therapies sa artikulong ito: RNAi-Based Therapeutics and Novel RNA Bioengineering Technologies.

RNA splicing / Antisense oligonucleotides (ASOs)

Pinoproseso ng splicing ang isang RNA precursor bago ito gamitin bilang hulmahan sa paggawa ng protina. Maaaring baguhin ng antisense oligonucleotides ang prosesong ito, halimbawa upang laktawan o isama ang isang exon. Hindi nito inaalis ang bahagi ng DNA ng gene. Mga halimbawa ng gamot na nagbabago sa splicing:

• Eteplirsen, ibinebenta ng Sarepta Therapeutics (SRPT)
• Spinraza, ibinebenta ng Biogen (BIIB).

Pinag-aaralan ang teknolohiyang ito para sa mga sakit sa nervous system, kabilang ang sakit na Parkinson at sakit na Huntington. Itinigil ng Roche noong 2021 ang pagbibigay ng tominersen sa GENERATION HD1; hiwalay na tinapos ng Wave Life Sciences ang dalawang first-generation program nito para sa Huntington. Ang mga partikular na programang iyon ang itinigil noong 2021, hindi ang buong larangan ng pananaliksik.

micro-RNA (miRNA) & antisense-RNA (asRNA)

Karaniwang hindi nag-eencode ng protina ang natural na microRNA at antisense RNA. Maaari nilang kontrolin ang gene expression sa pamamagitan ng pag-apekto sa pagproseso, katatagan, o translation ng ibang RNA. Hindi lahat ng kanilang mekanismo ay kapareho ng RNAi.

May papel ang miRNA at antisense RNA sa iba’t ibang sakit. Pinag-aaralan ang mga paggamot na nakatuon sa mga mekanismong ito upang maibalik sa balanse ang nabagong regulasyon.

• Regulus(RGLS), ang kumpanya, ay orihinal na itinatag bilang isang pinagsamang negosyo ng RNAi-leader na Alnylam (ALNY) at Ionis Pharmaceuticals  (IONS). Ginawa ito upang ang Regulus ay magamit at pagsamahin ang eksklusibong lisensya para sa mga patente mula sa parehong kumpanya. Mayroon itong isang gamot sa phase I para sa sakit sa bato.
• Ionis Pharmaceuticals(IONS) ay isang pangunahing developer ng antisense therapies. Sa inilalarawang panahon, mayroon itong tatlong gamot na ibinebenta at malawak na portfolio ng mga kandidato, kabilang ang siyam na nasa phase III. Ang sumusunod na bilang ay para sa buong portfolio, hindi lamang sa siyam na phase III na kandidato:
  • 12 paggamot para sa mga sakit sa nervous system.
  • 8 paggamot para sa mga sakit sa puso at mga daluyan ng dugo.
  • 3 paggamot para sa mga bihirang sakit.
  • 8 paggamot para sa iba pang sakit, tulad ng hepatitis B at mga sakit sa bato.