मोनोक्लोनल एंटीबॉडीज़: मूल सटीक उपचार

दवा विकसित करने की पारंपरिक पद्धति

दवाओं के रूप में उपयोग किए जा सकने वाले नए रासायनिक अणुओं की खोज लंबे समय से औषधि अनुसंधान का प्रमुख हिस्सा रही है। उद्देश्य ऐसे यौगिक ढूँढ़ना है जो शरीर और कोशिकाओं की जैविक प्रक्रियाओं को प्रभावित करें।

इस पद्धति से एंटीबायोटिक्स जैसी महत्वपूर्ण चिकित्सीय और व्यावसायिक सफलताएँ मिलीं। पारंपरिक चिकित्सा और प्रकृति सक्रिय अणुओं के स्रोत बने।

समय के साथ पूरी तरह नए अणुओं की खोज बढ़ी, जिसमें अनेक प्रयोग और असफल प्रयास शामिल थे। एक नई दवा के लिए लगभग 10,000 उम्मीदवार अणुओं तक की जाँच का उदाहरण प्रक्रिया की लागत और समय को दर्शाता है; यह प्रत्येक उपचार पर लागू होने वाला निश्चित अनुपात नहीं है।

लेखक इस पद्धति को सरल रूप में ”समस्या की तलाश करता समाधान” कहते हैं: पहले रासायनिक यौगिक लिया जाता है और फिर शरीर में उसके प्रभाव तथा सुरक्षा की जाँच होती है। हालाँकि पारंपरिक दवा अनुसंधान में लक्षित विकास भी शामिल है।

स्रोत: क्लिनिकल दवा विकास में 90% क्यों विफल होता है और इसे कैसे सुधारा जाए?

कुछ दवाएँ मुख्यतः लक्षण कम करती हैं। दर्दनिवारक दर्द का संकेत घटा सकता है, बिना उसका मूल कारण दूर किए। यह सभी पारंपरिक दवाओं पर लागू नहीं होता, जैसा कि एंटीबायोटिक्स से स्पष्ट है। ऐतिहासिक रूप से कैंसर के कई आणविक कारण समझने से पहले उसकी कोशिकाओं को पहचानना और नष्ट करना संभव था।

जब रोग के तंत्र पर्याप्त स्पष्ट नहीं थे, चिकित्सक अनुभव-आधारित परीक्षणों से प्रभावी उपचार खोजने पर अधिक निर्भर थे।

किसी सक्रिय अणु के एक से अधिक जैवरासायनिक प्रभाव हो सकते हैं। उदाहरण के लिए फेफड़ों पर इच्छित प्रभाव के साथ वह हृदय, यकृत या मस्तिष्क को भी प्रभावित कर सकता है।

दवाओं के अवांछित प्रभाव होने का यह एक कारण है: सक्रिय पदार्थ हमेशा केवल इच्छित प्रभाव नहीं पैदा करता।

लक्षित उपचार: नई पद्धति

आधुनिक चिकित्सा में लक्षित या प्रिसीजन उपचारों का उपयोग बढ़ रहा है। जीवविज्ञान की गहरी समझ से रोग के तंत्र की पहचान और उसके अनुरूप उपचार विकसित करना संभव होता है।

यह विचार नया नहीं है, लेकिन जीनोमिक्स की प्रगति ने संभावित उपचार-लक्ष्यों की पहचान और विशिष्ट प्रोटीन का अभिकल्पन आसान बनाया है।

ARK Invest के अनुमान के अनुसार, लक्षित उपचारों पर केंद्रित कंपनियों का संयुक्त उद्यम मूल्य 2022 में लगभग 500 अरब डॉलर था। यह उपचारों की वार्षिक बिक्री का आँकड़ा नहीं था। ये उपचार औषधि उद्योग में वृद्धि का महत्वपूर्ण क्षेत्र बन चुके थे।

मोनोक्लोनल एंटीबॉडी लक्षित उपचारों की महत्वपूर्ण श्रेणी हैं। 2021 में FDA ने 100वें मोनोक्लोनल एंटीबॉडी उपचार को स्वीकृति दी। लेख में उस समय बिक्री के आधार पर दुनिया के शीर्ष बीस चिकित्सीय उत्पादों में नौ मोनोक्लोनल एंटीबॉडी होने का भी उल्लेख था।

एक जैविक निर्देशित मिसाइल

कई दवाएँ और जैविक अणु एक से अधिक जैविक लक्ष्यों से प्रतिक्रिया कर सकते हैं।

एंटीबॉडी एंटीजन के विशिष्ट हिस्सों, जिन्हें एपिटोप कहते हैं, को पहचानती हैं। यह चयनात्मकता रोगजनकों को निशाना बनाने में सहायक होती है और अन्य प्रतिरक्षा प्रक्रियाओं को सक्रिय कर सकती है। इससे सभी पार-प्रतिक्रियाएँ या अवांछित प्रभाव समाप्त नहीं हो जाते।

किसी एंटीजन के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में बी-कोशिकाओं के कई क्लोन शामिल हो सकते हैं, जिससे पॉलीक्लोनल एंटीबॉडी मिश्रण बनता है। मोनोक्लोनल एंटीबॉडी एक बी-कोशिका क्लोन से आती हैं या समान पुनर्संयोजक तकनीकों से बनाई जाती हैं और एक ही एपिटोप पहचानती हैं।

मोनोक्लोनल एंटीबॉडी का कैंसर उपचार में महत्वपूर्ण उपयोग है, लेकिन इनका उपयोग कई अन्य रोगों में भी होता है:

• प्रत्यारोपित अंग की अस्वीकृति।
• सूजन और स्व-प्रतिरक्षित विकार, जिसमें एलर्जी शामिल हैं।
• संक्रमण, जिसमें COVID-19 शामिल है।
• ऑस्टियोपोरोसिस।
• नेत्र रोग।
• माइग्रेन।
• उच्च कोलेस्ट्रॉल।
• तंत्रिका तंत्र विकार।

मोनोक्लोनल एंटीबॉडीज़ का उपयोग अक्सर निदान और जैविक परीक्षणों में भी किया जाता है।

यदि आप रुचि रखते हैं, तो आप इस वैज्ञानिक प्रकाशन में “मोनोक्लोनल एंटीबॉडीज़ में तकनीकी प्रगति” के बारे में अधिक पढ़ सकते हैं।

मोनोक्लोनल एंटीबॉडी विकसित करने वाली कंपनियाँ

मोनोक्लोनल उपचार Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly और AstraZeneca जैसी बड़ी कंपनियों के उत्पाद-समूह का बढ़ता हिस्सा हैं। ये कंपनियाँ अन्य क्षेत्रों में भी सक्रिय हैं, इसलिए यहाँ उन कंपनियों पर ध्यान है जिनके कारोबार में एंटीबॉडी की केंद्रीय भूमिका है।

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN मूल्य चार्ट

Regeneron के महत्वपूर्ण उत्पादों में Dupixent शामिल है, जो कुछ सूजन-संबंधी रोगों के लिए मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है और Sanofi के साथ विकसित तथा बेचा जाता है। कंपनी Libtayo भी बेचती है, जो कैंसर के उपचार की मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है और जिसे एक अतिरिक्त उपयोग के लिए स्वीकृति मिली थी। Regeneron ने जुलाई 2022 में Sanofi से Libtayo के वैश्विक विशिष्ट अधिकार खरीद लिए थे। Eylea एक फ्यूज़न प्रोटीन पर आधारित नेत्र-उपचार है, मोनोक्लोनल एंटीबॉडी नहीं।

2023 के लेख ने नौ चिकित्सीय क्षेत्रों में व्यापक विकास कार्यक्रमों का वर्णन किया: आठ उम्मीदवार चरण III, बारह चरण II और बाईस चरण I में थे। कुल 42 कार्यक्रमों में 22 मोनोक्लोनल और 13 द्विविशिष्ट एंटीबॉडी बताए गए। यह उस समय कार्यक्रमों का विवरण था, आवश्यक नहीं कि 42 अलग-अलग क्लिनिकल परीक्षण हों।

2023 की दूसरी तिमाही में Regeneron का कुल राजस्व पिछले वर्ष की समान अवधि से 11% बढ़ा। Libtayo की वैश्विक शुद्ध बिक्री 49% बढ़ी।

स्रोत: Regeneron

Dupixent की वैश्विक शुद्ध बिक्री, जिसे Sanofi दर्ज करती है, 2023 की दूसरी तिमाही में सालाना आधार पर 33% बढ़ी। स्वीकृत उपयोगों का विस्तार भी इसमें सहायक रहा।

एंटीबॉडी उपचारों की सफलता ने Regeneron को बायोटेक स्टार्टअप से बड़ी औषधि कंपनी बनने में मदद की। 2023 के लेख में इसका बाजार पूँजीकरण 100 अरब डॉलर की ओर बढ़ने का वर्णन था। यह क्षेत्र अनुसंधान के केंद्र में था, लेकिन पिछली सफलता भविष्य के परिणामों की गारंटी नहीं है।

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

WuXi एक बड़ी चीनी अनुबंध-आधारित निर्माता और CRDMO मॉडल की अग्रणी है, जिसमें अनुबंध पर विकास और निर्माण के साथ शोध सेवाएँ जुड़ती हैं। इससे CDMO कंपनियों की भूमिका व्यापक होती है, लेकिन वे स्वयं की दवाएँ बेचने वाली कंपनियों के समान नहीं हो जातीं।

CMO के बारे में संबंधित लेख पढ़ें: ”अनुबंध-आधारित विनिर्माण कंपनियों (CMO) के पाँच शेयर — अक्टूबर 2023”।

WuXi ने जनवरी 2023 में GSK के साथ अधिकतम चार एंटीबॉडी के लिए लाइसेंस समझौता किया: चार करोड़ डॉलर अग्रिम और शोध, विकास, नियामकीय तथा व्यावसायिक उपलब्धियों पर अधिकतम 1.46 अरब डॉलर के अतिरिक्त भुगतान, साथ में बिक्री पर क्रमिक दरों वाली रॉयल्टी। उपलब्धि-आधारित भुगतान सशर्त थे, सुनिश्चित रॉयल्टी नहीं।

2023 की पहली छमाही की प्रस्तुति में WuXi के 621 कार्यक्रमों में 284 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी से जुड़े थे, जो सबसे बड़ी श्रेणी थी। द्विविशिष्ट एंटीबॉडी दूसरी सबसे बड़ी श्रेणी थीं।

स्रोत: Wuxi Biologics

उस समय की प्रस्तुति के अनुसार 54% राजस्व उत्तरी अमेरिका से आता था। शेष चीन और यूरोप से था, जिनमें यूरोप की सापेक्ष वृद्धि सबसे तेज थी।

एकीकृत विकास और निर्माण कार्यक्रमों की संख्या 2016 के 103 से बढ़कर 2022 में 588 हो गई।

2022 में WuXi का मुक्त नकदी प्रवाह पहली बार सकारात्मक हुआ: 8.54 करोड़ युआन। परिचालन नकदी प्रवाह 5.5417 अरब युआन में से आंतरिक विस्तार के पूँजीगत व्यय 5.4563 अरब युआन घटाने पर यह राशि निकलती है।

स्रोत: Wuxi Biologics

WuXi तेजी से बढ़ते जैविक दवाओं के क्षेत्र, खासकर मोनोक्लोनल एंटीबॉडी, पर केंद्रित है। निवेशकों को CRDMO मॉडल के लाभ और सीमाएँ समझनी चाहिए। भविष्य की संभावनाओं में अधिक यूरोपीय कार्यक्रम और संभवतः अन्य एशियाई देशों में विस्तार शामिल था।

WuXi Biologics ग्राहकों के लिए एंटीबॉडी के विकास और निर्माण में निवेश-संबंधी भागीदारी देता है। नई दवाओं की सीधी बिक्री का व्यवसाय क्लिनिकल परिणामों पर बहुत निर्भर होता है; WuXi के मॉडल में भी ग्राहक, कार्यक्रम और उत्पादन-क्षमता के जोखिम हैं।

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) एक यूरोपीय औषधि कंपनी है।

उस समय की बिक्री संरचना में लगभग आधी बिक्री CIMZIA से थी, जो कई स्व-प्रतिरक्षित रोगों की मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है। दूसरा बड़ा क्षेत्र तंत्रिका-विज्ञान था, जिसे चित्र में नीले रंग में दिखाया गया है; इसमें Keppra, BRIVIACT और VIMPAT जैसी मिर्गी की दवाएँ प्रमुख थीं।

स्रोत: UCB

2023 के लेख में हाल में पेश की गई इन दवाओं का उल्लेख था:

• Fintepla (fenfluramine) Dravet सिंड्रोम / Lennox-Gastaut सिंड्रोम के लिए, दोनों दुर्लभ मिर्गी रूप हैं।
• Evenity, ऑस्टियोपोरोसिस के लिए एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी।
• Bimzelx, सोरायसिस की मोनोक्लोनल एंटीबॉडी।
• Rystiggo, सामान्यीकृत मायस्थेनिया ग्रैविस नामक तंत्रिका-मांसपेशी रोग की मोनोक्लोनल एंटीबॉडी।

जुलाई 2023 में UCB ने बताया कि पेश होने के दो वर्ष बाद संबंधित देशों में हड्डी निर्माण बढ़ाने वाली दवाओं के बाजार में Evenity का रोगी-हिस्सा 30% से ऊपर जा रहा था। Bimzelx का हिस्सा सोरायसिस के IL-17 उत्पादों के नए नुस्खों में एक-तिहाई से अधिक था। ये आँकड़े सभी ऑस्टियोपोरोसिस या सोरायसिस उपचारों के बाजार के नहीं थे।

लेख में तीन अतिरिक्त एंटीबॉडी उम्मीदवारों के पाँच विकास-उपयोगों का वर्णन था, कुल ग्यारह कार्यक्रमों के बीच। UCB की 2023 अर्धवार्षिक रिपोर्ट में पाँच चरण III, चार चरण II और दो चरण Ib कार्यक्रम थे। 2024 के लिए अपेक्षित प्रमुख परिणाम या आवेदन उस समय की अपेक्षाएँ थे, स्वीकृतियाँ नहीं।

स्रोत: UCB

UCB को मिर्गी के उपचार में विशेषज्ञता और स्व-प्रतिरक्षित रोगों से ऑस्टियोपोरोसिस तक मोनोक्लोनल उपचार विकसित करने का अनुभव है।

2023 के लेख ने पुराने होते उत्पाद-समूह के दबाव के बाद नई दवाओं को संभावित सुधार का आधार माना। उस समय शेयर मूल्य की तुलना 2014 के स्तर से की गई और यह राय दी गई कि राजस्व बढ़ने पर शेयर कम मूल्यांकित हो सकता है। यह ऐतिहासिक निवेश-आकलन था।

इसी तरह, यदि चरण III के क्लिनिकल ट्रायल में मौजूद उत्पादों को स्वीकृति मिलती है और वे व्यावसायिक रूप से सफल होते हैं, तो यह कंपनी को स्थायी वृद्धि के नए युग में प्रवेश करने में मदद कर सकता है।

4. Abcam plc

उपयोगी नई मोनोक्लोनल एंटीबॉडी खोजना और विकसित करना तकनीकी रूप से कठिन हो सकता है। Abcam इसके लिए कई विशेष मंच उपलब्ध कराती है।

कंपनी जीवन-विज्ञान क्षेत्र को एंटीबॉडी विकास, CRISPR जीन संपादन, पुनर्संयोजक प्रोटीन मंच और एंटीबॉडी चिह्नांकन तकनीक जैसी सेवाएँ देती है।

2023 की प्रस्तुति में Abcam ने 29,000 शोध एंटीबॉडी का उत्पाद-समूह बताया। कंपनी के अनुसार उसके उत्पादों का उल्लेख 20% से अधिक एंटीबॉडी शोध प्रकाशनों और कम-से-कम एक उत्पाद का उल्लेख आधे से अधिक जीवन-विज्ञान शोधपत्रों में था। ये कंपनी के प्रकाशन-संबंधी माप थे, बिक्री के बाजार-हिस्से नहीं।

स्रोत: Abcam

Abcam ने निदान के लिए सत्यापित 450 से अधिक एंटीबॉडी और भागीदारों के माध्यम से FDA-स्वीकृत उपयोगों या क्लिनिकल परीक्षणों में 20 से अधिक उत्पाद बताए। चूहों के बजाय खरगोशों से बनी एंटीबॉडी में बंधन-क्षमता और लक्ष्य-विशिष्टता के लाभ हो सकते हैं, जो एंटीबॉडी तथा उपयोग पर निर्भर करते हैं (देखें ”RabMAbs के लाभ”)।

अगस्त 2023 में Abcam को Danaher Corporation (DHR ) (DHR) द्वारा 24 डॉलर प्रति शेयर पर खरीदने का समझौता घोषित हुआ। लेख लिखे जाने पर सौदा लंबित था और प्रस्तावित कीमत तत्कालीन बाजार मूल्य से अधिक थी। लेख ने 2000 से Danaher के शेयर मूल्य में लगभग बीस गुना ऐतिहासिक वृद्धि का भी उल्लेख किया; यह वर्तमान प्रतिफल का आँकड़ा नहीं था।

DHR मूल्य चार्ट

लेख को अपेक्षा थी कि Abcam जीवन-विज्ञान शोध और निदान या उपचार के विकास के लिए महत्वपूर्ण एंटीबॉडी आपूर्तिकर्ता बनी रहेगी। उस समय लंबित खरीद पूरी होने पर शेयरधारकों को तय कीमत मिलती और वे चाहें तो धन फिर निवेश कर सकते थे। सौदा लंबित रहते प्रस्ताव और बाजार मूल्य का अंतर सुनिश्चित लाभ नहीं था।

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE मूल्य चार्ट

Ultragenyx दुर्लभ रोगों की दवाएँ और उपचार विकसित करती है। 2023 के लेख ने इसकी स्वीकृतियों के इतिहास की प्रशंसा करते हुए Genzyme जैसी बड़ी कंपनियों से तुलना की, जिसे Sanofi ने 2011 में लगभग 20 अरब डॉलर में खरीदा था। यह ऐतिहासिक तुलना भविष्य की स्वीकृतियों की गारंटी नहीं थी।

स्रोत: Ultragenyx

Mepsevii एंजाइम प्रतिस्थापन उपचार और Dojolvi छोटी-अणु दवा है; ये मोनोक्लोनल एंटीबॉडी नहीं हैं। 2023 में Ultragenyx के पास दो स्वीकृत एंटीबॉडी थीं: दो दुर्लभ रोगों के लिए Crysvita और होमोज़ाइगस पारिवारिक हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया के लिए Evkeeza। यानी तीन उपयोग-संकेत थे, तीन अलग एंटीबॉडी नहीं। Setrusumab का चरण II/III परीक्षण चल रहा था। लेख ने उस समय छह जीन-चिकित्सा कार्यक्रम, जिनमें तीन चरण III में थे, और दो mRNA कार्यक्रम भी बताए।

स्रोत: Ultragenyx

2023 के लेख ने Ultragenyx को 2026 तक सकारात्मक नकदी प्रवाह और राजस्व में तीन गुना से अधिक वृद्धि का लक्ष्य बताया। यह उस समय रिपोर्ट की गई अपेक्षा थी, प्राप्त परिणाम नहीं। अनुसंधान और विकास खर्च के कारण कंपनी घाटे में थी और प्रतिकूल बायोटेक बाजार में शेयर 2021 के उच्च स्तर से नीचे था।

6. MacroGenics, Inc.

MGNX मूल्य चार्ट

MacroGenics कैंसर के एंटीबॉडी उपचार विकसित करने वाली बायोटेक कंपनी है। इसका स्वीकृत उत्पाद Margenza स्तन कैंसर के लिए है।

कंपनी ने तीन तकनीकी मंच विकसित किए हैं और उनसे मौजूदा मोनोक्लोनल एंटीबॉडी कैंसर उपचारों की तुलना में अधिक प्रभाव और कम विषाक्तता पाने की आशा है।

स्रोत: Macrogenics

2023 के लेख के विवरण में अधिकांश शोध कार्यक्रम क्लिनिकल चरण I या II में और दो अणु प्रीक्लिनिकल चरण में थे।

MacroGenics (MGNX ) के Gilead के साथ 2022 और Incyte के साथ 2017 के मूल समझौतों में क्रमशः 6 करोड़ और 15 करोड़ डॉलर अग्रिम थे, कुल 21 करोड़ डॉलर। अतिरिक्त भुगतानों की मूल अधिकतम सीमाएँ 1.7 अरब और 75 करोड़ डॉलर थीं, अर्थात कुल 2.45 अरब डॉलर, साथ में बिक्री पर क्रमिक दरों वाली अलग रॉयल्टी। ये ऐतिहासिक, शर्तों पर निर्भर अनुबंध-सीमाएँ हैं; पहले से प्राप्त आय या आज बची हुई देय राशि नहीं। Synaffix की स्थिति अलग है: MacroGenics उसकी तकनीक का लाइसेंस लेती है और Synaffix को भुगतान करती है, उससे ये साझेदारी-आय प्राप्त नहीं करती।

MacroGenics ने TZIELD (teplizumab) के विकास में भी योगदान दिया। यह मोनोक्लोनल एंटीबॉडी 2022 में पात्र चरण 2 वाले व्यक्तियों में टाइप 1 मधुमेह के चरण 3 की शुरुआत टालने के लिए स्वीकृत हुई। मार्च 2023 में MacroGenics ने रॉयल्टी अधिकारों का हिस्सा DRI को 10 करोड़ डॉलर में बेचा। Sanofi ने बाद में वही अधिकार DRI से 21 करोड़ डॉलर में खरीदे; यह रकम MacroGenics को नहीं मिली। जुलाई 2023 में MacroGenics के लिए पाँच करोड़ डॉलर का अतिरिक्त उपलब्धि-आधारित भुगतान सक्रिय हुआ। अतिरिक्त सशर्त भुगतान और सीमित रॉयल्टी भागीदारी संभव बनी रही; लेख ने उस समय अधिकतम 38 करोड़ डॉलर भविष्य के संभावित भुगतानों का उल्लेख किया।

स्रोत: Macrogenics

MacroGenics को अपने वित्तपोषण के लिए शोध और विकास में प्रगति जारी रखनी थी। लेख ने इसे अधिक जोखिम और संभावित बड़े प्रतिफल वाला निवेश बताया: सफलता अनिश्चित थी, लेकिन उससे कंपनी का मूल्यांकन काफी बढ़ सकता था।