Η Νεότερη Προσέγγιση στην Καταπολέμηση των ‘Superbugs’ – Συνθετικά Αντιβιοτικά και Αντιβακτηριακά Πολυμερή

Η Απειλή της Αντιβιοτικής Αντοχής

Σε ένα πρόσφατα δημοσιευμένο άρθρο, εξετάσαμε πώς η αντοχή στα αντιβιοτικά αποτελεί αυξανόμενη απειλή για τη δημόσια υγεία.

“Η αντιμικροβιακή αντοχή (AMR) προκάλεσε άμεσα 1,27 εκατομμύρια θανάτους το 2019, με 1 στα 5 θύματα να είναι παιδί κάτω των 5 ετών. Και 4,95 εκατομμύρια άνθρωποι που πέθαναν το 2019 υπέφεραν από λοιμώξεις ανθεκτικές στα φάρμακα, όπως λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού, του αίματος και ενδοκοιλιακές λοιμώξεις.”

Σε εκείνο το άρθρο είδαμε πώς η AI μπορεί να βοηθήσει στην ανακάλυψη νέων κατηγοριών αντιβιοτικών για την αντιμετώπιση της βακτηριακής αντοχής. Εξετάσαμε επίσης τη χρήση ιών, δηλαδή βακτηριοφάγων, στο άρθρο «Δημιουργώντας ζωντανά αντιβιοτικά: BiomX εναντίον Armata (PHGE )».

Με τα σημερινά δεδομένα, έως το 2050 οι θάνατοι από αντοχή στα αντιβιοτικά θα μπορούσαν να φτάσουν τα 10 εκατομμύρια ετησίως. Ένας λόγος είναι ότι η τελευταία νέα κατηγορία αντιβιοτικών που έφτασε στην αγορά ανακαλύφθηκε το 1987. Υπάρχουν όμως και άλλοι πιθανοί τρόποι καταπολέμησης των βακτηριακών λοιμώξεων, όπως η συνθετική βιολογία και τα συνθετικά πολυμερή.

Συνθετικές Πρωτεΐνες

Νέο Αντιβιοτικό;

Ένα αναδυόμενο πεδίο της βιολογικής έρευνας δημιουργεί ή τροποποιεί πρωτεΐνες με αμινοξέα που δεν χρησιμοποιούνται συνήθως στα ζωντανά κύτταρα. Θεωρητικά, οι πρωτεΐνες μπορούν να κατασκευαστούν από εκατοντάδες διαφορετικά αμινοξέα. Το ότι οι οργανισμοί χρησιμοποιούν μόνο 20 αμινοξέα είναι απλώς αποτέλεσμα της δαρβινικής εξέλιξης.

Αυτή η μέθοδος μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη τροποποίηση ενώσεων που έχουν ενδιαφέρουσες ιδιότητες και να τις κάνει πολύ πιο ισχυρές.

Αυτό είναι που έκανε η ομάδα του Dr Ishwar Singh με ένα πιθανό νέο αντιβιοτικό που βρέθηκε σε βακτήρια εδάφους. Παράγει ένα μόριο που ονομάζεται teixobactin, το οποίο έχει αποδειχθεί ότι σκοτώνει το Staphylococcus aureus, συμπεριλαμβανομένου του αντιβιοτικό-ανθεκτικού MRSA.

Πηγή: Science Direct

Αποτροπή της Εμφάνισης Αντοχής

Teixobactin μπορεί να είναι λιγότερο επιρρεπές στην ανάπτυξη αντοχής λόγω των μηχανισμών δράσης του που στοχεύουν τα λιπίδια στη μεμβράνη των βακτηρίων αντί για πιο προσαρμοστικές πρωτεΐνες. Παρ’ όλα αυτά, παραμένουν ανησυχίες ότι η ευρεία κλινική χρήση του teixobactin θα μπορούσε να προκαλέσει αντοχή.

Ένας τρόπος για να μειωθεί αυτός ο κίνδυνος είναι να καταστεί το αντιβιοτικό πολύ πιο ισχυρό, μειώνοντας τον αριθμό των βακτηρίων που μπορούν να το επιβιώσουν και, συνεπώς, να προσαρμοστούν σε αυτό. Η ομάδα του Dr Singh έχει διαπιστώσει ότι μπορεί να αντικαταστήσει ορισμένα από τα δομικά στοιχεία της πρωτεΐνης teixobactin με φθηνότερα και εμπορικά διαθέσιμα μη-πρωτεογενή αμινοξέα.

Αυτό επίσης αύξηση το αντιβακτηριακό δυναμικό κατά 16-32 φορές.

Τέτοια εντυπωσιακά αποτελέσματα θα μπορούσαν να ανοίξουν ένα εντελώς νέο πεδίο έρευνας στην ανάπτυξη αντιβιοτικών:

• Προηγουμένως ανεπαρκώς ενεργές ενώσεις θα μπορούσαν να επανασχεδιαστούν για να δημιουργήσουν μια εντελώς νέα κατηγορία αντιβιοτικών.
• Αντιβιοτικά που υποφέρουν από ευρεία αντοχή θα μπορούσαν να τροποποιηθούν ώστε να παρακάμπτουν τους μηχανισμούς αντοχής.
• Νέα μόρια θα μπορούσαν να δημιουργηθούν από το μηδέν χρησιμοποιώντας σχεδιασμούς συνθετικών πρωτεϊνών, πιθανώς με τη χρήση AI για το σχεδιασμό και τον έλεγχο της αντιβακτηριακής δραστηριότητας.

Συνθετικά Πολυμερή

Καθολικοί Φοβοκτόνοι των Βακτηρίων

Υπάρχουν χημικές επιδράσεις απέναντι στις οποίες τα βακτήρια δεν αναπτύσσουν σημαντική αντοχή. Για παράδειγμα, η καθαρή αλκοόλη απολυμαίνει επιφάνειες σήμερα εξίσου καλά όσο και πριν από αιώνες. Αυτό συμβαίνει επειδή η αντιβακτηριακή δράση συνδέεται με θεμελιώδη φυσικά φαινόμενα. Η αιθανόλη καταστρέφει την τρισδιάστατη δομή των πρωτεϊνών και έτσι βλάπτει κάθε μορφή ζωής.

Το πρόβλημα με τη χρήση τέτοιων μηχανισμών στα αντιβιοτικά είναι ότι, επειδή είναι καθολικοί, είναι επίσης πολύ τοξικοί για τα ανθρώπινα κύτταρα. Αυτό σημαίνει ότι γενικά δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν μέσα στο σώμα ενός ασθενούς σε περίπτωση λοίμωξης.

Επιλεκτικά Συνθετικά Πολυμερή

Ένα καθολικό χημικό φαινόμενο που είναι τοξικό για τα βακτηριακά κύτταρα είναι η διάσπαση των κυτταρικών μεμβρανών. Τα κατιονικά πολυμερή μπορούν να το επιτύχουν καταστρέφοντας τη χημική βαθμίδα μεταξύ του εσωτερικού και του εξωτερικού του βακτηριακού κυττάρου.

Το πρόβλημα στην ανάπτυξη αντιβιοτικών με αυτά τα μόρια είναι ότι είναι τοξικά για τα θηλαστικά (δηλαδή, ανθρώπινα) κύτταρα.

Μια ομάδα του Texas A&M με επικεφαλής τον Δρ Quentin Michaudel πιστεύει ότι βρήκε λύση. Ανακάλυψε ότι το πολυμερές μπορεί να τροποποιηθεί ώστε να βλάπτει τα βακτήρια αλλά όχι, ή τουλάχιστον πολύ λιγότερο, τα κύτταρα των θηλαστικών.

“Η τοποθέτηση των κατιονικών ομάδων κοντά στον πυρήνα της πολυμερικής αρχιτεκτονικής αντί για τις προστιθέμενες πλευρικές αλυσίδες μπορεί να βελτιώσει τόσο τη βιοδραστικότητά τους όσο και την επιλεκτικότητα για βακτηριακά κύτταρα έναντι θηλαστικών κυττάρων.” – PNAS

Η διαδικασία αυτή βασίζεται περισσότερο στη χημεία παρά στη βιολογία και θα μπορούσε να επεκταθεί σε πολλά άλλα πολυμερή με παρόμοιες ιδιότητες. Μακροπρόθεσμα μπορεί να αποτελέσει έναν από τους πιο ελπιδοφόρους δρόμους για την ανάπτυξη αντιβακτηριακού ή αντιβιοτικού προϊόντος που δεν προκαλεί αντοχή.

Εταιρείες που Θα Ωφεληθούν από αυτές τις Ανακαλύψεις

Η τεϊξομπακτίνη έχει αδειοδοτηθεί στην εταιρεία Novobiotic. Πρόκειται όμως για ιδιωτική εταιρεία και επομένως δεν είναι προσβάσιμη στη μεγάλη πλειονότητα των επενδυτών.

Τα συνθετικά πολυμερή πιθανότατα μπορούν να παραχθούν καλύτερα από βιομηχανικούς ομίλους με εμπειρία στην παραγωγή σύνθετων πολυμερών, όπως η BASF (BASFY) ή η Dow (DOW). Αυτό μπορεί να εξαρτηθεί από μελλοντικά διπλώματα ευρεσιτεχνίας και άδειες των πανεπιστημίων και ερευνητών που ανακάλυψαν το προϊόν. Μακροπρόθεσμα, όταν λήξουν τα διπλώματα ευρεσιτεχνίας, τα αντιβιοτικά αυτά θα γίνουν χημικά εμπορεύματα, προς όφελος των ομίλων χημικής βιομηχανίας ή κατασκευαστών γενόσημων φαρμάκων όπως η Sandoz Group AG (SDZNY).

Αν η AI αποδειχθεί χρήσιμη για την έγκαιρη έλεγχο της τοξικότητας ή την εύρεση νέων ενώσεων ακολουθώντας τις ιδέες αυτών των ανακαλύψεων γύρω από τη συνθετική βιολογία, οι εταιρείες που επισημάναμε προηγουμένως, όπως η Schrödinger, Inc. (SDGR) (SDGR ), η Exscientia (EXAI), και η Recursion Pharmaceuticals (RXRX )  (RXRX), Inc πιθανότατα θα μπορέσουν επίσης να συνεισφέρουν.