Η Νεότερη Προσέγγιση στην Καταπολέμηση των ‘Superbugs’ – Συνθετικά Αντιβιοτικά και Αντιβακτηριακά Πολυμερή

Η Απειλή της Αντιβιοτικής Αντοχής

In a πρόσφατα δημοσιευμένο άρθρο, we discussed how resistance to antibiotics is a growing threat to public health.

“Η αντιμικροβιακή αντοχή (AMR) προκάλεσε άμεσα 1,27 εκατομμύρια θανάτους το 2019, με 1 στα 5 θύματα να είναι παιδί κάτω των 5 ετών. Και 4,95 εκατομμύρια άνθρωποι που πέθαναν το 2019 υπέφεραν από λοιμώξεις ανθεκτικές στα φάρμακα, όπως λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού, του αίματος και ενδοκοιλιακές λοιμώξεις.”

In that article, we saw how AI could help find new classes of antibiotics to beat bacteria resistance. We also discuss how viruses (bacteriophages) could be used in our article “Δημιουργώντας Ζωντανά Αντιβιοτικά: BiomX vs Armata (PHGE ) ”.

As it stands, though, by 2050 the deaths from antibiotic resistance could amount στα 10 εκατομμύρια ετησίως. This is partly due to the fact that the latest discovery of a new antibiotic class that έφτασε στην αγορά το 1987.  But there are other possible ways we could manage to stop bacterial infections, including synthetic biology, and synthetic polymers.

Συνθετικές Πρωτεΐνες

Νέο Αντιβιοτικό;

An emergent field in biological research is creating and/or modifying proteins with amino acids that are not normally used in living cells. The central idea is that proteins can theoretically be built with hundreds of different amino acids.  The fact that only 20 amino acids are used by living organisms is just a quirk of Darwinian evolution.

Αυτή η μέθοδος μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη τροποποίηση ενώσεων που έχουν ενδιαφέρουσες ιδιότητες και να τις κάνει πολύ πιο ισχυρές.

Αυτό είναι που έκανε η ομάδα του Dr Ishwar Singh με ένα πιθανό νέο αντιβιοτικό που βρέθηκε σε βακτήρια εδάφους. Παράγει ένα μόριο που ονομάζεται teixobactin, το οποίο έχει αποδειχθεί ότι σκοτώνει το Staphylococcus aureus, συμπεριλαμβανομένου του αντιβιοτικό-ανθεκτικού MRSA.

Πηγή: Science Direct

Αποτροπή της Εμφάνισης Αντοχής

Teixobactin μπορεί να είναι λιγότερο επιρρεπές στην ανάπτυξη αντοχής λόγω των μηχανισμών δράσης του που στοχεύουν τα λιπίδια στη μεμβράνη των βακτηρίων αντί για πιο προσαρμοστικές πρωτεΐνες. Παρ’ όλα αυτά, παραμένουν ανησυχίες ότι η ευρεία κλινική χρήση του teixobactin θα μπορούσε να προκαλέσει αντοχή.

Ένας τρόπος για να μειωθεί αυτός ο κίνδυνος είναι να καταστεί το αντιβιοτικό πολύ πιο ισχυρό, μειώνοντας τον αριθμό των βακτηρίων που μπορούν να το επιβιώσουν και, συνεπώς, να προσαρμοστούν σε αυτό. Η ομάδα του Dr Singh έχει διαπιστώσει ότι μπορεί να αντικαταστήσει ορισμένα από τα δομικά στοιχεία της πρωτεΐνης teixobactin με φθηνότερα και εμπορικά διαθέσιμα μη-πρωτεογενή αμινοξέα.

Αυτό επίσης αύξηση το αντιβακτηριακό δυναμικό κατά 16-32 φορές.

Τέτοια εντυπωσιακά αποτελέσματα θα μπορούσαν να ανοίξουν ένα εντελώς νέο πεδίο έρευνας στην ανάπτυξη αντιβιοτικών:

• Προηγουμένως ανεπαρκώς ενεργές ενώσεις θα μπορούσαν να επανασχεδιαστούν για να δημιουργήσουν μια εντελώς νέα κατηγορία αντιβιοτικών.
• Αντιβιοτικά που υποφέρουν από ευρεία αντοχή θα μπορούσαν να τροποποιηθούν ώστε να παρακάμπτουν τους μηχανισμούς αντοχής.
• Νέα μόρια θα μπορούσαν να δημιουργηθούν από το μηδέν χρησιμοποιώντας σχεδιασμούς συνθετικών πρωτεϊνών, πιθανώς με τη χρήση AI για το σχεδιασμό και τον έλεγχο της αντιβακτηριακής δραστηριότητας.

Συνθετικά Πολυμερή

Καθολικοί Φοβοκτόνοι των Βακτηρίων

There are chemical effects against which bacteria do not develop a significant resistance. For example, pure alcohol can disinfect surfaces as well today as it did centuries ago.  This is because the antibacterial effect is linked to fundamental physical effects. In the case of alcohol, the ability of ethanol to destroy proteins’ 3D configuration damages any lifeforms.

Επιλεκτικά Συνθετικά Πολυμερή

One universal chemical phenomenon that is toxic to bacterial cells is the disruption of the cell membranes. This can be achieved with cationic polymers, which destroy the chemical gradient between the inside and the outside of the bacteria’s cell.

Το πρόβλημα στην ανάπτυξη αντιβιοτικών με αυτά τα μόρια είναι ότι είναι τοξικά για τα θηλαστικά (δηλαδή, ανθρώπινα) κύτταρα.

A Texas A&M Team led by Dr. Quentin Michaudel thinks they have found a way to solve the problem. They discovered that you could modify the polymer to be harmful to bacteria but not (or at least much less) to mammalian cells.

“Η τοποθέτηση των κατιονικών ομάδων κοντά στον πυρήνα της πολυμερικής αρχιτεκτονικής αντί για τις προστιθέμενες πλευρικές αλυσίδες μπορεί να βελτιώσει τόσο τη βιοδραστικότητά τους όσο και την επιλεκτικότητα για βακτηριακά κύτταρα έναντι θηλαστικών κυττάρων.” – PNAS

More reliant on chemistry than biology, this process could be expanded to many other polymers with similar properties. In the long run, this might be one of the most promising venues for developing an antibacterial/antibiotic product that would not induce resistance in the long run.

Εταιρείες που Θα Ωφεληθούν από αυτές τις Ανακαλύψεις

Teixobactin has been licensed to the company Novobiotic. However, this is a privately held company, so it is not accessible to the large majority of investors.

Synthetic polymers are likely to be manufactured best by industrial giants with experience in complex polymer production, like BASF (BASFY) or Dow (DOW). But of course, this might depend on future patents and licensing from the universities and researchers that discovered the product. But in any case, in the long run, such antibiotics would fall off patents and become a chemical commodity, which will benefit chemical industry giants or generic drug manufacturers like  Sandoz Group AG (SDZNY)

Αν η AI αποδειχθεί χρήσιμη για την έγκαιρη έλεγχο της τοξικότητας ή την εύρεση νέων ενώσεων ακολουθώντας τις ιδέες αυτών των ανακαλύψεων γύρω από τη συνθετική βιολογία, οι εταιρείες που επισημάναμε προηγουμένως, όπως η Schrödinger, Inc. (SDGR) (SDGR ), η Exscientia (EXAI), και η Recursion Pharmaceuticals (RXRX )  (RXRX), Inc πιθανότατα θα μπορέσουν επίσης να συνεισφέρουν.