Mga Neuron na PT Naglalaman ng Lihim sa Epekto ng Psilocybin sa Kalusugang Pangkaisipan

Ang mga kabute ay hindi lamang tungkol sa mga nakaka-psychedelic na visual at pakiramdam ng euforia. Ang mga ‘magic mushrooms’ na ito ay kilala rin sa kanilang kamangha-manghang pangako sa terapiya. Ngunit natanong mo na ba kung ano talaga ang nasa likod ng hallucinogenic na epekto na nakukuha mo mula sa mga kabute? 

Sa katunayan, ang bituin ng palabas na ito ay ang psilocybin, na hindi matatagpuan sa lahat ng kabute kundi sa ilang uri lamang. Ang aktibong sangkap na ito ang nagbibigay ng ‘magic’ sa ‘magic mushrooms,’ at ito ay nakakuha ng maraming atensyon hindi lamang dahil sa mga hallucinogenic na epekto nito kundi pati na rin sa potensyal nitong pagalingin ang isipan.

Isang pag-aaral na isinagawa¹ ng Department of Psychiatry ng Washington University School of Medicine noong nakaraang tag-init ang natuklasan na isang solong dosis ng psilocybin ay sapat na upang magdulot ng mabilis at patuloy na terapeutikong epekto sa mga tao.

Natuklasan din ng mga pag-aaral na epektibo ang psilocybin sa paggamot ng depresyon at pagkabalisa, pati na rin ng mga disorder sa paggamit ng tabako at alkohol. Ang pag-urong ng mga klinikal na sintomas ay napatunayan na maaaring tumagal hanggang labindalawang buwan matapos lamang ang isa hanggang tatlong administrasyon ng psilocybin. 

Isang hiwalay na pag-aaral² mula ilang taon na ang nakalilipas ng Center for Psychedelic and Consciousness Research, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, ang natuklasan na maaaring tumaas ng psilocybin ang emosyonal at brain plasticity. Ang mga natuklasan ay sumusuporta rin sa hypothesis na ang mga negatibong epekto ay maaaring maging therapeutic target para sa psilocybin.

Habang kilala ang psilocybin sa pagdudulot ng euforia, kapayapaan, at espiritwal na paggising, ang mga epekto nito ay lagpas pa sa mga ito.

Ang iba pang posibleng epekto ng psychedelic na compound na ito ay kinabibilangan ng distorted thinking, derealization, depersonalization, pagkahilo, antok, paranoia, kalituhan, pagsusuka, nakakatakot na hallucinations, at, higit sa lahat, isang binagong persepsyon ng oras at espasyo pati na rin matinding pagbabago sa mood at damdamin.

Sa kabila nito, ang paggamit ng magic mushrooms ay tumataas kapwa para sa libangan at para mapabuti ang kalusugang pangkaisipan.

Bagaman ang psilocybin ay nakaranas ng malawak na pagtanggap at nagpakita ng magagandang pag-unlad, ito ay hindi pa lubos na nauunawaan. Kaya’t patuloy na sinusubukan ng mga mananaliksik at siyentipiko na maunawaan ang klasikong psychedelic compound na ito pati na rin ang mga pagbabagong maaari nitong dalhin sa isipan ng tao.

Upang makatulong dito, ang mga mananaliksik mula sa Cornell University ay nag-aral ng klasikong psychedelic. Ipinakita nila ang dalawang pangunahing mekanismo ng utak na tumutulong ipaliwanag kung paano nagagawa ng psilocybin na lumikha ng pangmatagalang antidepressant na epekto.

Natukoy nila ang mga tiyak na neuron, frontal cortical PT neurons, at 5-HT2A, isang serotonin receptor, bilang mahahalagang sangkap na nagpapamagitan sa pangmatagalang aksyon ng psilocybin, brain plasticity, at pag-uugaling may kaugnayan sa depresyon.

Ang Susi sa Terapeutikong Aksyon ng Psilocybin

Kilala ang psychedelic na ito sa epektibong paggamot ng mga psychiatric disorder, kung saan ipinapakita ng mga klinikal na pagsubok na ang isa o dalawang sesyon ng psilocybin-assisted therapy ay nagpapababa ng mga sintomas ng depresyon sa loob ng maraming linggo. 

Naisip na ang mga antidepressant ay gumagana sa pamamagitan ng pagbuo at pagpapalakas ng mga synapse sa prefrontal cortex. Pinipigilan nito ang synaptic dysfunction sa depresyon. 

Alinsunod sa balangkas na ito, ipinakita ng mga pag-aaral sa daga na ang isang solong dosis ng mga psychedelic na gamot tulad ng psilocybin ay nagdudulot ng pagtaas sa laki at densidad ng apical dendritic spines, na may mahalagang papel sa synaptic plasticity at pagproseso ng impormasyon, sa cortical pyramidal cells.

Gayunpaman, ang mga neuron ay iba-iba, kaya hindi malinaw kung paano lumilitaw ang mga neural adaptation na dulot ng psychedelic sa iba’t ibang uri ng excitatory cell.

Partikular, may dalawang pangunahing, hindi nag-ooverlap na populasyon ng cortical pyramidal cells, ang pinaka-karaniwang neuron sa cerebral cortex. Kabilang dito ang intratelencephalic (IT) neurons at pyramidal tract (PT) neurons, na bawat isa ay may natatanging katangian ng selula.

Ang mga neuron na ito ay nakikilahok din sa iba’t ibang long-range circuits dahil nagpapadala sila ng iba’t ibang axonal projections (mga landas na binubuo ng mahahabang, manipis na proyeksiyon ng mga neuron na nagdadala ng electrical impulses sa ibang neuron) upang makipag-ugnayan sa iba’t ibang rehiyon ng utak.

Ang mga uri ng pyramidal cell na ito ay sumusuporta sa iba’t ibang behavioral functions, at ang kanilang mga kapansanan ay naiuugnay sa neuropsychiatric disorders.

Tungkol sa kung paano tumutugon ang mga neuron na ito (PT at IT) sa psilocybin, nagbigay ang mga umiiral na pag-aaral ng iba’t ibang signal kung paano sila dapat mag-ambag sa aksyon ng psychedelic drug.

Sinusukat ng pinakabagong pag-aaral ang acute at pangmatagalang epekto ng psilocybin sa PT at IT neurons sa medial frontal cortex ng mga daga. Upang imbestigahan ang epekto ng psilocybin sa mga uri ng pyramidal cell, gumamit ang mga mananaliksik ng cell-type-specific electrophysiology, chemogenetic perturbation, at in vivo optical imaging.

Natuklasan na ang PT neurons ay partikular na pinapagana ng psilocybin upang tumaas ang synaptic calcium transients, na mga maikling pagtaas sa konsentrasyon ng calcium ion na mahalaga para sa synaptic plasticity. Ang mga transients na ito ay nagpapalakas din ng spiking activity sa mga hayop. 

Habang nagdudulot ang psilocybin ng structural plasticity sa parehong PT at IT neurons, natuklasan pa ng pag-aaral na ang causal manipulations ay nagpapakita na kinakailangan ang frontal cortical PT neurons para sa mga epekto ng psilocybin sa stress-related behavioral assays. 

Dagdag pa, binanggit ng pag-aaral na kinakailangan ang 5-HT2A receptor para sa psilocybin-evoked structural remodeling sa PT neurons. Bilang isang subtype ng serotonin receptor, ang 5-HT2A receptor ay kasangkot sa iba’t ibang physiological functions at kondisyon tulad ng psychosis at hallucinogenic effects. 

Ang pagtukoy na ito ay may potensyal na payagan ang mga pharmaceutical na ihatid ang mood-altering benefits ng psilocybin habang pinipigilan ang hallucinatory trip sa pamamagitan ng pagtutok sa mga tiyak na neuron at kanilang tiyak na serotonin receptor sa medial frontal cortex.

I-click dito upang matuto tungkol sa mga fungal fuel cell na nilikha gamit ang 3D printing.

Ang Neural Journey ng Psilocybin

Ang pinakabagong pag-aaral, na sinuportahan ng National Institutes of Health, Connecticut Department of Mental Health and Addiction Services, Source Research Foundation, at One Mind–COMPASS Rising Star Award—ay pinamunuan ni Alex Kwan, isang associate professor ng biomedical engineering. Ito ay nagpatuloy mula sa isang nakaraang pag-aaral.

Ang pag-aaral mula 2022 ay gumamit ng optical microscopy kasama ang iba pang kagamitan upang tuklasin kung paano pinapailaw ng mga psychedelics ang mga neuropathway ng utak, na mga koneksyon sa pagitan ng mga neuron sa utak at nervous system.

Isang taon bago ito, ginamit ni Kwan ang two-photon microscopy upang ipakita na ang isang solong dosis ng psilocybin ay nagdulot ng 10% pagtaas sa bilang ng mga neuronal connections sa utak ng daga. 

Ang isa pang pag-aaral ni Kwan mula ilang buwan na ang nakalipas, sa huling bahagi ng nakaraang taon, ay nagbahagi ng mga insight kung paano binabawasan ng mga psychedelic drug, psilocybin at mescaline, ang pagkabalisa. Ang psychedelic DOI (2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine) ay ginagawa ito sa pamamagitan ng pag-activate ng ventral hippocampus  (vHPC), na kasangkot sa social memory at emosyon, at ng fast-spiking interneurons doon, na kilala sa pag-silence ng ibang neuron at bumubuo ng 10% hanggang 15% ng mga selula sa rehiyon ng vHPC.

Para sa kanyang trabaho, natanggap ni Kwan ang 2022 One Mind Rising Star Award para sa Mental Health Research, at pagkatapos ay nagpatuloy upang hanapin ang mga sagot sa likod ng paglikha ng mga bagong neuronal connections, kung aling mga pathways ang pinapalakas, at kung sinusuportahan ng mga pagbabagong ito ang therapeutic effects ng psilocybin.

Kaya, gamit ang two-photon microscopy, viral tracing, at optogenetic manipulations, kanilang inilarawan ang neural response ng utak sa mga psychoactive chemicals.

Noong panahong iyon, binigyang-diin ni Kwan ang “malaking puwang sa pag-unawa” kung ano ang ginagawa ng mga psychedelics sa utak sa antas ng neural circuit. “Mayroong isang kadena ng mga pangyayari na nagreresulta sa acute at mas matagal na behavioral changes na maaaring maging kapaki-pakinabang para sa paggamot. Ngunit sa gitna nito, marami ay isang black box,” dagdag pa niya.

Sa pinakabagong pag-aaral, ang layunin ay tukuyin kung saan eksaktong lumalaki ang mga neuronal connections sa mga uri ng selula. Ayon kay Kwan:

“Sinimulan naming mag-eksperimento sa mga uri ng selulang ito, at tinanong namin: Alin ang mahalaga para sa behavioral effects ng psilocybin? Kung pipigilin namin ang ilan sa mga neuron na ito, magpapatuloy pa ba ang psilocybin na magampanan ang tungkulin nito at maging therapeutic?” 

Para sa therapeutic effects, ang frontal cortex ang mahalaga. Samantala, ang subjective perceptual effects, kilala bilang “the trip,” ay malamang na nakadepende sa ibang rehiyon ng utak, tulad ng visual pathways. Kaya, maaaring magkaroon ito ng mahalagang implikasyon para sa pharmaceutical treatment.

Ayon kay Kwan, ang pokus ng mga pharmaceutical company ay kasalukuyang mag-develop ng mga gamot na maaaring alisin ang trip habang nagbibigay ng mga benepisyo sa paggamot ng mga mental illness. Ayon kay Kwan, na nanguna sa proyektong ito:

“Ngunit ipinapakita ng gawaing ito na maaaring maging mahirap iyon, dahil sa huli, tinatarget nila ang parehong receptor. Kaya maaaring isipin na maghatid lamang ng gamot sa ilang tiyak na bahagi ng utak, na maaaring mas magandang paraan para gawin ito.” 

Para sa pag-aaral, ginamit ng mga mananaliksik ang two-photon microscopy (TPM), isang fluorescence imaging technique na nagpapahintulot sa visualisasyon ng buhay na tisyu sa malaking lalim, sa genetically engineered na mga daga at tinarget ang PT neurons at IT neurons sa kanilang mga utak.

Habang ang pag-silence ng IT neurons ay hindi nagbago sa behavioral effects ng psilocybin, ang pag-inactivate ng PT neurons ay nagpadali sa gamot na maging hindi epektibo. Pinatunayan nito na ang PT neurons at ang kanilang pathway, na nagmumula sa frontal cortex pababa sa midbrain at brainstem, ay mahalaga para sa mga epekto ng psilocybin.

Natuklasan na ang 5-HT2A receptor ng cell type na ito ay kasinghalaga. Kapag ang mga receptor ay na-knock out, ang positibong behavioral effects ng psilocybin ay nawala rin. Ang receptor ay may mahalagang papel sa pagdanas ng acute, short-term hallucinatory trips. 

“Ipinapahiwatig nito na talagang ang parehong serotonin 2A receptor ay mahalaga rin para sa pangmatagalang behavioral effects. Ang brain circuitry ang nagkakaiba.”

– Kwan

Sa pangkalahatan, sa pamamagitan ng pagpapakita ng mga uri ng selula at mga receptor na responsable sa psychedelic action, binibigyang-diin ng pag-aaral ang mga neural circuits na maaaring maging promising targets para sa neuromodulation at precision treatment.

Kumpanyang Inobatibo

Mind Medicine (MindMed) Inc.

Kabilang sa mga kumpanyang aktibong nagsusuri ng psilocybin at mga kaugnay na therapeutic area, ang NASDAQ-listed na Mind Medicine ay isang kilalang kumpanya, na nagde-develop ng mga psychedelic-inspired na gamot, kabilang ang mga psilocybin derivatives.

Ang MindMed ay isang biopharmaceutical company na nagde-develop ng mga bagong kandidato upang gamutin ang mga brain health disorder. Layunin nitong pangunahan ang mga paggamot na magbubukas ng mga bagong oportunidad upang mapabuti ang mga resulta ng pasyente sa pamamagitan ng pagbuo ng pipeline ng mga produktong kandidato na nakatuon sa neurotransmitter pathways.

Sa pamamagitan ng mga produkto nito, mag-aalok ang kumpanya ng mas magagandang resulta sa pamamagitan ng pagpapanumbalik ng neural pathways para sa patuloy na remission, pagpapabuti ng karanasan ng pasyente sa pamamagitan ng isang beses na administrasyon, pagpapababa ng gastos sa pamamagitan ng napapanahong screening at maagang paggamot, at pagpapabuti ng karanasan ng clinician sa pamamagitan ng mga paggamot na may makabuluhang pag-unlad.

Lalo na, nagsusumikap ang kumpanya na maihatid ang therapeutic potential ng mga psychedelics at iba pang bagong compound upang tugunan ang Generalized Anxiety Disorder (GAD), na apektado ng 20 milyong adult, Major Depressive Disorder (MDD), na apektado ng 31 milyong tao, at Autism Spectrum Disorder (ASD), na nakakaapekto sa 5.4 milyong adult sa U.S.

Ngayon, ang kumpanya na may market cap na $368.55 milyon ay kasalukuyang nagte-trade sa $4.80, bumaba ng 29.74% ngayong taon. Ang nakakadismayang performance ng stock na ito ay nangyari matapos ang isang malakas na 2024, bagaman ang mga presyo ay naging tahimik nang higit sa dalawang taon ngayon at malayo mula sa $154 na pinakamataas na antas ng MNMD noong Marso 2017.

Ang pinakabagong hamon para sa mga stock ng MNMD ay dumarating habang ang buong US stock market ay nakararanas ng pag-ugoy dulot ng anunsyo ng tariff ni Pangulong Donald Trump, na nagdulot ng pangamba para sa isang trade war. 

Ang malawak na stock market ay kasalukuyang nakararanas ng malalim na sell-off kung saan ang S&P 500 ay bumaba ng 19%, ang Nasdaq ay bumaba ng 23%, at ang Dow Jones ay bumaba ng 16.4% mula sa kani-kanilang all-time highs (ATH) na naabot noong unang bahagi ng taon.

Sa linggong ito, sinabi rin ni Trump na ang “major” tariff sa pharmaceutical imports ay iaanunsyo sa lalong madaling panahon.

Pagkatapos ay may katotohanang bilang isang clinical-stage biopharmaceutical company na nakatuon sa psychedelic-inspired na mga gamot, ang MindMed ay gumagana sa isang lubos na mapanlinlang at volatile na sektor. Sa mga ganitong industriya, ang damdamin ng mga mamumuhunan ay maaaring maging partikular na sensitibo sa mga resulta ng clinical trial, mga pag-unlad sa regulasyon, at mga pagbabago sa mas malawak na kapaligirang pang-ekonomiya. Sa ganitong konteksto, ang EPS (TTM) ng MNMD ay -1.81 at ang P/E (TTM) ratio ay -2.71.

Ang balitang ito ay ilang buwan lamang matapos i-anunsyo ng kumpanya ang pagdaragdag nito sa Nasdaq Biotechnology Index (NBI) noong Disyembre.

“Nasa isang mahalagang yugto kami sa aming paglago at ang pagdaragdag sa NBI ay higit pang nagpapatunay sa aming potensyal na maghatid ng pangmatagalang halaga sa mga shareholders habang pinapaunlad namin ang aming pipeline at naglalayong maghatid ng transformational innovation para sa mga taong nabubuhay na may brain health disorders.”

– CEO Rob Barrow

Ang tagumpay na ito ay nagmarka ng pagtatapos ng isang “transformational year” kung saan matagumpay na naisakatuparan ng kumpanya ang maraming mahahalagang milestones. Kabilang dito ang pagtanggap ng patent para sa MM120 orally disintegrating tablet (ODT), pagpapalawak ng pipeline ng MM120 ODT para sa MDD, at paglulunsad ng Voyage, ang Phase 3 study ng MM120 ODT sa GAD. Ang Phase 2b study ng MM120 sa GAD ay nakatanggap din ng breakthrough therapy designation mula sa FDA.

Ang MM120 Orally Disintegrating Tablet (ODT) ay proprietary at pharmaceutically optimized na anyo ng LSD ng MindMed, na sinusuri para sa potensyal nitong aplikasyon sa maraming seryosong brain health disorder. Samantala, ang MM402 ay proprietary na anyo ng R(-)-MDMA ng MindMed, na partikular para sa paggamot ng mga pangunahing sintomas ng ASD.

Kamakailan lamang, itinalaga ng kumpanya si Matt Wiley bilang Chief Commercial Officer. Sa malawak na karanasan sa pagpapakilala ng neuroscience therapeutics, pangangasiwaan ni Wiley ang commercial strategy para sa potensyal na paglulunsad ng unang produkto nito, ang MM120.

Ito ay sinusundan ng matagumpay na pagdo-dose ng MindMed sa unang subject sa Phase III Panorama study ng proprietary na anyo ng LSD, MM120 ODT, para sa paggamot ng GAD. Ang 52-week trial ay naglalayong mag-enroll ng humigit-kumulang 250 na subject at isasagawa sa US at Europe. Ayon kay Chief Medical Officer Dan Karlin:

“Ang MM120 ODT ay kumakatawan sa isang potensyal na life-changing treatment para sa mga taong nabubuhay na may GAD, at kung magiging matagumpay ang aming Phase III development programme, maaari itong mag-alok ng isang differentiated at compelling na opsyon para sa isa sa pinakamahalagang unmet needs sa psychiatry.”

Pagdating sa pinansyal ng kumpanya, iniulat nito na may cash at cash equivalents na $273.7 milyon sa katapusan ng 2024, kumpara sa $99.7 milyon noong nakaraang taon. Aktwal na nagtaas ang MindMed ng $250 milyon sa pamamagitan ng dalawang equity financing mula sa ilang bagong institutional investors na magpapahaba ng cash runway nito hanggang 2027.

Para sa Q4 2024, iniulat ng kumpanya na gumastos ng $25.4 milyon sa net cash sa operating activities, tumaas mula $20.6 milyon sa parehong quarter ng nakaraang taon, habang para sa buong taon, ang halaga ay $79.1 milyon. 

Ang R&D expenses nito ay $21.8 milyon para sa quarter, tumaas ng $10.3 milyon mula 4Q23 dahil sa pagsisimula ng Phase 3 trials ng MM120 program, at $65.3 milyon para sa buong taon. Ang G&A expenses noong 2024, samantala, ay bahagyang bumaba sa $38.6 milyon dahil sa pagbaba ng professional services fees at expenses, na bahagyang na-offset ng pre-commercialization activities at pagtaas ng stock-based compensation expense.

Konklusyon

Malayo na ang narating natin mula pa noong unang panahon ng paggamit ng psilocybin, na karamihan ay limitado sa libangan at tradisyunal na seremonya. Ngayon, aktibong iniimbestigahan ito upang gamutin ang mga mental disorder tulad ng anxiety, depresyon, addiction, substance use, OCD, PTSD, at marami pang iba.

Ipinapakita ng mga pag-aaral na ang potensyal ng psilocybin sa paggamot ng mga isyung pangkalusugang pangkaisipan ay hindi na haka-haka kundi isang aktwal na agham. 

Sa kabila ng pagpapakita ng napakalaking potensyal sa epektibong paggamot ng mga disorder na ito, hindi pa gaanong alam kung paano gumagana at nakakaapekto ang popular na psychedelic compound sa utak ng tao.

Sinubukan ng pinakabagong pag-aaral na ilahad ang mga misteryo kung paano gumagana ang kemikal na ito, hanggang sa mga tiyak na neuron at receptor. Ang mga insight na ito ay epektibong tumutulong sa psilocybin na maging isang medikal na realidad na nangangako ng malaking pag-unlad para sa therapy ng kalusugang pangkaisipan.

Ang pagtuklas na ang PT neurons at ang 5-HT2A receptor ay may mahalagang papel sa pangmatagalang epekto ng psilocybin ay hindi lamang nagdadala ng bagong kalinawan sa psychedelic research kundi nagbubukas din ng daan para sa mainstream na paggamit ng gamot na ito at sa hinaharap ng mas target na, next-gen na mga paggamot.