Monoclonal antibodies: Ang orihinal na paggamot na nakatuon sa tiyak na target

Ang tradisyonal na paraan ng pagbuo ng gamot

Matagal nang mahalagang bahagi ng pananaliksik sa gamot ang paghahanap ng mga bagong kemikal na molekulang maaaring gamiting lunas. Layunin nitong matuklasan ang mga sangkap na nakaaapekto sa biyolohikal na proseso ng katawan at mga selula.

Nagbunga ito ng malalaking tagumpay sa medisina at negosyo, gaya ng mga antibiyotiko. Naging pinagmumulan ng aktibong molekula ang tradisyonal na panggagamot at kalikasan.

Sa paglipas ng panahon, kinailangan ang higit pang ganap na bagong molekula at maraming pagsubok. Ang halimbawang hanggang 10,000 kandidatong molekula para sa isang bagong gamot ay nagpapakita ng posibleng lawak ng oras at gastos, hindi isang takdang bilang para sa bawat paggamot.

Inilalarawan ng may-akda ang pamamaraang ito, sa pinasimpleng paraan, bilang solusyong naghahanap ng problema: magsimula sa kemikal na sangkap at suriin ang epekto at kaligtasan nito sa katawan. Kasama rin sa tradisyonal na pananaliksik sa gamot ang pagbuong nakatuon sa tiyak na target.

Pinagmulan: Bakit nabibigo ang 90% ng klinikal na pagbuo ng gamot, at paano ito mapagbubuti?

May mga gamot na pangunahing nagpapagaan ng sintomas. Maaaring bawasan ng pampawala ng sakit ang senyas ng pananakit nang hindi inaalis ang sanhi nito. Hindi ito totoo sa lahat ng karaniwang gamot, gaya ng ipinakikita ng mga antibiyotiko. Sa kasaysayan, nakilala at napatay ang mga selulang kanser bago naunawaan ang marami sa mga sanhi nito sa antas ng molekula.

Kapag hindi pa malinaw ang mekanismo ng sakit, higit na umaasa ang mga doktor sa pagsubok batay sa obserbasyon upang makahanap ng isang bagay na mabisa.

Maaaring magkaroon ng higit sa isang biyokemikal na epekto ang isang aktibong molekula. Bukod sa ninanais na epekto sa baga, halimbawa, maaari rin nitong maapektuhan ang puso, atay o utak.

Isa itong dahilan kung bakit maaaring may mga hindi kanais-nais na epekto ang gamot: hindi laging tanging ang nilalayong epekto ang dulot ng aktibong sangkap.

Mga nakatuong paggamot: ang bagong pamamaraan

Lalong gumagamit ang modernong medisina ng precision therapy o paggamot na nakatuon sa tiyak na mekanismo. Nakakatulong ang mas malalim na pag-unawa sa biyolohiya upang matukoy ang mekanismo ng sakit at bumuo ng paggamot na tumatarget dito.

Hindi bago ang konsepto, ngunit pinabilis ng pag-unlad ng genomics ang pagtukoy ng posibleng target ng paggamot at pagdisenyo ng mga tiyak na protina.

Ayon sa pagtataya ng ARK Invest, humigit-kumulang 500 bilyong dolyar ang pinagsamang halaga ng mga kumpanyang nakatuon sa precision therapy noong 2022. Hindi ito taunang benta ng mga paggamot. Mahalaga nang larangan ng paglago sa industriya ng gamot ang ganitong mga paggamot.

Mahalagang pangkat ng precision therapy ang monoclonal antibodies. Noong 2021, inaprubahan ng FDA ang ika-100 paggamot na gumagamit ng monoclonal antibody. Binanggit din ng artikulo na siyam sa dalawampung pinakamabentang produktong panterapiya sa mundo ang monoclonal antibodies, batay sa ranggo noong panahong iyon.

Isang biyolohikal na gabay na misil

Maraming gamot at biyolohikal na molekula ang maaaring makipag-ugnayan sa higit sa isang biyolohikal na target.

Nakikilala ng antibodies ang mga tiyak na bahagi ng antigen na tinatawag na epitopes. Nakakatulong ang pagiging mapili na ito upang puntiryahin ang pathogen at maaari ring magpasigla ng ibang mekanismo ng depensa. Hindi nito inaalis ang lahat ng cross-reaction o hindi kanais-nais na epekto.

Maaaring kabilang sa tugon sa isang antigen ang maraming clone ng B cells, na bumubuo ng polyclonal na halo ng antibodies. Ang monoclonal antibodies ay nagmumula sa isang B-cell clone o ginagawa sa katumbas na recombinant na pamamaraan at kumikilala sa iisang epitope.

Malawak ang gamit ng monoclonal antibodies sa kanser, ngunit ginagamit din ang mga ito sa maraming ibang sakit:

• Pagtanggi ng katawan sa inilipat na organ.
• Mga inflammatory at autoimmune disorder, kabilang ang alergiya.
• Mga impeksyon, kabilang ang COVID-19.
• Osteoporosis.
• Mga kondisyon sa mata.
• Migraine.
• Mataas na kolesterol.
• Mga sakit sa nervous system.

Karaniwan ding ginagamit ang monoclonal antibodies sa pagsusuring pang-diyagnosis at pananaliksik sa biyolohiya.

Mababasa ang karagdagang impormasyon sa siyentipikong publikasyong ”Mga teknolohikal na pag-unlad sa monoclonal antibodies”.

Mga Kumpanya ng Monoclonal Antibodies

Lumalaki ang bahagi ng monoclonal therapies sa mga produkto ng malalaking kompanya gaya ng Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly at AstraZeneca. Dahil aktibo rin sila sa ibang larangan, nakatuon ang listahang ito sa mga kumpanyang sentral ang antibodies sa kanilang negosyo.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Tsart ng Presyo

Isa sa mahahalagang produkto ng Regeneron ang Dupixent, isang monoclonal antibody para sa ilang sakit na may pamamaga, na binubuo at ibinebenta kasama ng Sanofi. Ibinebenta rin nito ang Libtayo, isang monoclonal antibody para sa kanser na naaprubahan para sa karagdagang gamit. Nakuha ng Regeneron ang eksklusibong pandaigdigang karapatan sa Libtayo mula sa Sanofi noong Hulyo 2022. Ang Eylea ay paggamot sa mata na gumagamit ng fusion protein, hindi monoclonal antibody.

Inilarawan ng artikulo noong 2023 ang malawak na hanay ng mga programang pangkaunlaran sa siyam na larangan ng paggamot: walo sa phase III, labindalawa sa phase II at dalawampu’t dalawa sa phase I. Sa 42 programa, 22 ang tinukoy na monoclonal at 13 na bispecific antibodies. Larawan ito ng mga programa noong panahong iyon, hindi nangangahulugang 42 magkakahiwalay na klinikal na pagsubok.

Lumago ng 11% ang kabuuang kita mula sa benta at iba pang operasyon ng Regeneron sa ikalawang quarter ng 2023 kumpara sa kaparehong panahon noong nakaraang taon. Tumaas ng 49% ang pandaigdigang netong benta ng Libtayo.

Pinagmulan: Regeneron

Tumaas ng 33% ang pandaigdigang netong benta ng Dupixent, na itinatala ng Sanofi, sa ikalawang quarter ng 2023 kumpara sa isang taon bago nito. Nakatulong ang paglawak ng mga aprubadong gamit.

Nakatulong ang tagumpay sa antibodies upang lumaki ang Regeneron mula sa bagong bioteknikang negosyo tungo sa malaking kompanya ng gamot. Inilarawan ng artikulo noong 2023 ang paglapit nito sa 100 bilyong dolyar na halaga sa pamilihan. Sentral ang larangang ito sa pananaliksik nito, ngunit hindi ginagarantiya ng dating tagumpay ang susunod na resulta.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

Ang WuXi ay malaking tagagawang Tsino na gumagawa para sa mga kliyente at nangunguna sa modelong CRDMO. Idinaragdag nito ang pananaliksik sa kontraktuwal na pagbuo at paggawa ng gamot. Pinalalawak nito ang papel ng CDMO, ngunit hindi ito katumbas ng kompanyang nagbebenta ng sariling gamot.

Mababasa pa ang tungkol sa CMO sa artikulong ”Limang stock ng mga kontraktuwal na tagagawa (CMO) — Oktubre 2023”.

Noong Enero 2023, nakipagkasundo ang WuXi sa GSK para sa lisensiya sa hanggang apat na antibody: 40 milyong dolyar na paunang bayad at hanggang 1.46 bilyong dolyar na karagdagang bayad para sa mga nakamit sa pananaliksik, pagbuo, regulasyon at komersiyo, bukod sa mga royalty na may antas ayon sa benta. May kondisyon ang mga bayad sa nakamit; hindi ito garantisadong royalty.

Sa presentasyon para sa unang kalahati ng 2023, pinakamalaking pangkat ng mga proyekto ng WuXi ang monoclonal antibodies: 284 sa kabuuang 621. Pangalawa ang bispecific antibodies.

Pinagmulan: Wuxi Biologics

Ayon sa presentasyon noon, 54% ng kita mula sa operasyon ay galing sa Hilagang Amerika. Ang natira ay mula sa Tsina at Europa, kung saan pinakamabilis ang relatibong paglago.

Lumaki ang bilang ng pinagsamang proyektong pagbuo at paggawa mula 103 noong 2016 tungo sa 588 noong 2022.

Unang naging positibo ang free cash flow ng WuXi noong 2022, sa 85.4 milyong yuan. Ito ang 5,541.7 milyong yuan na daloy ng salapi mula sa operasyon, bawas ang 5,456.3 milyong yuan na puhunan para sa panloob na pagpapalawak.

Pinagmulan: Wuxi Biologics

Nakatuon ang WuXi sa lumalagong larangan ng biyolohikal na gamot, lalo na monoclonal antibodies. Kailangang maunawaan ng mamumuhunan ang pakinabang at limitasyon ng CRDMO. Kasama sa pananaw noon ang mas maraming proyekto sa Europa at posibleng paglawak sa ibang bansa sa Asya.

Nagbibigay ang WuXi Biologics ng pagkakalantad sa pagbuo at paggawa ng antibodies para sa mga kliyente. Lubhang nakasalalay sa resulta ng klinikal na pagsubok ang direktang pagbebenta ng bagong gamot, ngunit may panganib din sa mga kliyente, proyekto at kapasidad ang modelo ng WuXi.

3. UCB SA

Ang UCB (Union Chimique Belge) ay isang European na kumpanya ng parmasya.

Sa hati ng benta noong panahong iyon, halos kalahati ng benta ng UCB ang galing sa CIMZIA, isang monoclonal antibody para sa ilang autoimmune disease. Malaking larangan din ang neurolohiya, na kulay asul sa larawan, kung saan pangunahing produkto ang mga gamot sa epilepsy na Keppra, BRIVIACT at VIMPAT.

Pinagmulan: UCB

Ipinakilala ng artikulo noong 2023 ang mga bagong inilunsad na gamot:

• Fintepla (fenfluramine) para sa Dravet syndrome / Lennox-Gastaut syndrome, parehong bihirang anyo ng epilepsy.
• Evenity, isang monoclonal antibody para sa osteoporosis.
• Bimzelx, isang monoclonal antibody para sa psoriasis.
• Rystiggo, isang monoclonal antibody para sa generalized myasthenia gravis, isang sakit ng ugnayan ng nerbiyos at kalamnan.

Noong Hulyo 2023, sinabi ng UCB na papunta sa higit 30% ang bahagi ng Evenity sa mga pasyenteng gumagamit ng gamot na nagpapabuo ng buto, bawat bansa dalawang taon matapos ilunsad. Higit isang-katlo ang bahagi ng Bimzelx sa mga bagong reseta ng IL-17 na produkto para sa psoriasis. Hindi ito bahagi ng lahat ng paggamot sa osteoporosis o psoriasis.

Inilarawan ng artikulo ang tatlong karagdagang kandidatong antibody sa limang gamit na pinag-aaralan, sa kabuuang labing-isang programa. Iniulat ng UCB sa unang kalahati ng 2023 ang limang programang phase III, apat na phase II at dalawang phase Ib. Ang inaasahang pangunahing resulta o aplikasyon sa 2024 ay mga inaasahan noon, hindi mga pag-apruba.

Pinagmulan: UCB

May kadalubhasaan ang UCB sa epilepsy at karanasan sa pagbuo ng monoclonal therapies para sa mga sakit mula sa autoimmune disease hanggang osteoporosis.

Itinuring ng artikulo noong 2023 ang mga bagong produkto bilang posibleng pagbangon matapos ang hirap ng tumatandang hanay ng produkto. Inihambing nito ang presyo ng stock noon sa antas ng 2014 at nagmungkahing maaaring mababa ang pagpapahalaga kung patuloy na lumago ang benta. Makasaysayang pananaw ito sa pamumuhunan.

Sa parehong paraan, kung ang mga produkto sa phase III ng clinical trials ay maaprubahan at magtatagumpay sa komersyo, maaaring makatulong ito sa kumpanya na pumasok sa isang bagong panahon ng matatag na paglago.

4. Abcam plc

Ang paglikha o paghahanap ng kapaki-pakinabang na bagong monoclonal antibodies ay maaaring maging hamon, dahil maraming teknikal na isyu ang maaaring humadlang sa prosesong ito. Dito pumapasok ang Abcam, na may maraming dedikadong platform para sa pag‑develop ng mga bagong antibodies.

Nagbibigay ang kumpanya ng mga serbisyo sa agham-buhay: pagbuo ng antibodies, CRISPR na pag-edit ng gene, mga plataporma para sa recombinant proteins at paglalagay ng pananda sa antibodies.

Sa presentasyon noong 2023, sinabi ng Abcam na mayroon itong 29,000 antibody para sa pananaliksik. Ayon sa kumpanya, binabanggit ang mga produkto nito sa higit 20% ng mga publikasyon sa antibody research at kahit isang produkto sa higit kalahati ng mga publikasyon sa agham-buhay. Sukatan ito ng kumpanya sa mga publikasyon, hindi bahagi ng benta.

Pinagmulan: Abcam

Iniulat ng Abcam ang higit 450 antibody na napatunayan para sa pagsusuring pang-diyagnosis at higit dalawampung produkto sa mga aplikasyong aprubado ng FDA o klinikal na pagsubok sa pamamagitan ng mga katuwang. Maaaring may pakinabang sa lakas ng pagbigkis at pagtarget ang antibodies mula sa kuneho sa halip na daga, depende sa antibody at gamit (tingnan ang ”mga pakinabang ng RabMAbs”).

Noong Agosto 2023, inanunsiyo ang kasunduang bibilhin ng Danaher Corporation (DHR ) (DHR) ang Abcam sa 24 dolyar bawat share. Hindi pa tapos ang transaksiyon nang isulat ang artikulo at mas mataas ang alok kaysa presyo sa pamilihan noon. Binanggit din ng artikulo ang halos dalawampung ulit na historikal na pagtaas ng presyo ng Danaher mula 2000; hindi ito kasalukuyang sukatan ng balik.

DHR Tsart ng Presyo

Inaasahan ng artikulo na mananatiling mahalagang tagapagtustos ng antibodies ang Abcam para sa pananaliksik at pagbuo ng diyagnostiko o paggamot. Kapag natapos ang nakabinbing pagbili, matatanggap ng shareholder ang napagkasunduang presyo at maaari nilang muling ipuhunan ang pera. Hindi tiyak na tubo ang agwat ng alok at presyo sa pamilihan habang hindi pa tapos ang transaksiyon.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Tsart ng Presyo

Bumubuo ang Ultragenyx ng gamot at paggamot para sa bihirang sakit. Pinuri ng artikulo noong 2023 ang kasaysayan ng mga pag-apruba nito at inihambing sa malalaking kompanya gaya ng Genzyme, na binili ng Sanofi noong 2011 sa humigit-kumulang 20 bilyong dolyar. Hindi garantiya ng susunod na pag-apruba ang historikal na paghahambing.

Pinagmulan: Ultragenyx

Ang Mepsevii ay enzyme replacement therapy at ang Dojolvi ay maliit na molekulang gamot, hindi monoclonal antibodies. Noong 2023, may dalawang aprubadong antibody ang Ultragenyx: Crysvita para sa dalawang bihirang sakit at Evkeeza para sa homozygous familial hypercholesterolemia. Tatlong indikasyon iyon, hindi tatlong magkakaibang antibody. Pinag-aaralan ang setrusumab sa phase II/III. Inilarawan din ng artikulo ang anim na programang gene therapy, tatlo sa phase III, at dalawang mRNA program bilang hanay ng pagbuo noon.

Pinagmulan: Ultragenyx

Iniugnay ng artikulo noong 2023 sa Ultragenyx ang layuning positibong daloy ng salapi sa 2026 at higit sa tatlong ulit na benta. Ito ang iniulat na inaasahan noon, hindi nakamit na resulta. Ayon sa artikulo, lugi pa ang kumpanya dahil sa pananaliksik at pagbuo, at bumaba ang stock mula sa tuktok noong 2021 sa mahinang merkado ng bioteknolohiya.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Tsart ng Presyo

Ang MacroGenics (MGNX ) ay kompanya ng bioteknolohiya na bumubuo ng paggamot sa kanser gamit ang antibodies. May aprubado itong produktong Margenza para sa kanser sa suso.

Bumuo ang kumpanya ng tatlong plataporma at umaasang mapahusay ang bisa at mabawasan ang toksisidad kumpara sa mga kasalukuyang paggamot sa kanser gamit ang monoclonal antibodies.

Pinagmulan: Macrogenics

Sa paglalarawan ng artikulo noong 2023, karamihan sa mga programa ay nasa klinikal na phase I o II at dalawang molekula sa preclinical na yugto.

Sa mga orihinal na kasunduan ng MacroGenics sa Gilead noong 2022 at Incyte noong 2017, 60 milyon at 150 milyong dolyar ang paunang bayad, o 210 milyon sa kabuuan. Ang orihinal na pinakamataas na karagdagang bayad ay 1.7 bilyon at 750 milyong dolyar, kabuuang 2.45 bilyon, bukod sa mga royalty na may mga antas batay sa benta. Mga makasaysayang limitasyong may kondisyon ang mga ito, hindi natanggap nang kita o kasalukuyang natitirang bayarin. Iba ang Synaffix: kumukuha ang MacroGenics ng lisensiya sa teknolohiya nito at nagbabayad sa Synaffix, sa halip na tumanggap ng naturang kita mula rito.

Nag-ambag ang MacroGenics sa TZIELD (teplizumab), isang monoclonal antibody na inaprubahan noong 2022 upang maantala ang pagsisimula ng type 1 diabetes na stage 3 sa mga angkop na taong may stage 2. Noong Marso 2023, ibinenta ng MacroGenics sa DRI ang bahagi ng royalty rights nito sa 100 milyong dolyar. Binili iyon ng Sanofi mula sa DRI sa 210 milyong dolyar; hindi ito ibinayad sa MacroGenics. Noong Hulyo 2023, naabot ang karagdagang kondisyong nagbigay ng 50 milyong dolyar sa MacroGenics. Posible pa ang iba pang kondisyunal na bayad at limitadong royalty; binanggit ng artikulo ang hanggang 380 milyong dolyar na posibleng susunod na bayad noon.

Pinagmulan: Macrogenics

Kailangan ng MacroGenics ang patuloy na pag-unlad ng pananaliksik upang suportahan ang pagpopondo. Inilarawan ito ng artikulo bilang pamumuhunang mataas ang panganib at maaaring malaki ang balik: hindi tiyak ang tagumpay, ngunit maaari nitong palakihin nang malaki ang halaga ng kumpanya.