Monoclonal Antibodies: Ang Orihinal na Terapya ng Katumpakan

Ang Lumang Pamamaraan sa Paggamot

Hanggang kamakailan, ang karamihan sa industriya ng parmasya ay nakatuon sa paghahanap ng mga bagong kemikal na molekula na maaaring magamit bilang gamot. Ang ideya ay humanap ng mga kemikal na compound na nakaaapekto sa katawan at mga selula.

Sa simula, ito ay gumana nang napakabuti, kasama ang pagkakatuklas ng mga medikal (at komersyal) na himala tulad ng mga antibiotiko at iba pang malalakas at kumikitang produkto. Ito ay dahil ang industriya ng parmasya ay maaaring umasa sa tradisyonal na medisina at sa natural na mundo upang magbigay ng mga aktibong molekula.

Unti-unti, kinailangan nilang humanap ng ganap na mga bagong molekula. Ibig sabihin nito ay maraming pagsubok at pagkakamali. Bilang pangkalahatang patakaran, ang pagtukoy ng iisang medikal na paggamot ay maaaring mangailangan ng hanggang 10,000 kandidato na molekula. Ang prosesong ito ay natural na napaka‑mahabang oras at magastos.

Sa buod, ang pamamaraang ito ay maaaring ilarawan bilang “isang solusyon na naghahanap ng problema.” Nagsisimula ka sa kimika at tinutukoy kung maaari itong magawa ng isang bagay sa katawan. At sa pinakamainam, hindi patayin ang pasyente…

Source: Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?

Kadalasan, ang mga gamot na ito ay tumutugon lamang sa mga sintomas. Maaari kang magbigay ng mga painkiller upang alisin ang senyas ng sakit, ngunit hindi nito nalulutas ang sanhi ng sakit. Alam natin kung ano ang hitsura ng selulang kanser at kung ano ang maaaring pumatay nito, ngunit hindi natin alam kung bakit ito naging kanseroso.

Pinilit nito ang mga doktor na magtira sa dilim, umaasang makahanap ng isang bagay na gumagana.

Isa pang problema sa pamamaraang ito ay ang mga aktibong molekula ay kadalasang may higit sa isang biochemical na epekto. Kaya, habang maaaring magkaroon ito ng ninanais na epekto sa, sabihin nating, baga, maaari rin nitong maapektuhan ang puso, atay, o utak.

Ito ang dahilan kung bakit karamihan sa mga gamot ay may mahabang listahan ng “mga side effect.” Ito ay dahil bihira para sa isang aktibong gamot na magkaroon ng lamang ang ninanais na epekto.

Precision Therapies: Ang Bagong Pamamaraan

Sa halip na isang hindi target na kemikal na pamamaraan, ang modernong medisina ay lalong gumagamit ng paradigma ng precision therapy. Ito ay nakasalalay sa mas malalim na pag-unawa sa biyolohiya, kung saan maaari nating alamin ang isang mekanismong biyolohikal at pagkatapos ay gamitin ito para sa mga medikal na layunin.

Bagaman hindi bago, ang konseptong ito ay napalakas ng rebolusyon sa genomics, na nagbibigay-daan sa pag‑engineer ng mga tiyak na protina on‑demand at sa paghahanap ng mga bagong potensyal na target.

Sa kasalukuyan, ang precision therapies ay isang $500B na merkado, ayon sa pagtatantiya ng Ark Invest. Hindi na ito isang ideya o potensyal na gamot, kundi ang puwersang nagtutulak sa karamihan ng paglago ng sektor ng parmasya sa nakaraang dekada.

Ang pinakamalaking bahagi ng kasalukuyang merkado ng precision therapies ay pinapalakad ng monoclonal antibodies. Noong 2021, inaprubahan ng FDA ang ika‑100 na monoclonal therapy, at ang monoclonal antibodies ay bumubuo ng 9 sa top 20 na produktong therapeutic sa buong mundo batay sa benta.

Isang Biological Guided Missile

Karamihan sa mga gamot at biyolohikal na molekula ay medyo hindi tiyak. Ibig sabihin nito ay makikipag-ugnayan sila sa iba’t ibang biyolohikal na target.

Sa kabaligtaran, ang mga antibodies ay likas na dinisenyo upang maging lubos na tiyak, tumutugon lamang sa isang tiyak na antigen. Ginagawa nitong napaka‑kapaki‑pakinabang na bahagi ng ating immune system sa pagtukoy ng mga tiyak na pathogen. Ang mga antibodies ay maaari ring mag-activate ng ating immune system, na gumagana nang bahagyang katulad ng isang targeting system.

Sa katawan, isang antigen ay tutugon sa maraming antibodies, na lumilikha ng polyclonal antibody mix. Upang makamit ang tunay na target na pamamaraan, kinakailangan ang monoclonal antibodies na ginawa mula sa pagpili ng iisang B lymphocyte lamang.

Ang monoclonal antibodies ay karamihan ay ginagamit para sa mga cancer therapy, ngunit ang listahan ng mga sakit na maaari nitong tugunan ay mas malawak:

• Pagtanggi sa organ transplant.
• Mga inflammatory at autoimmune disorder, kabilang ang alergiya.
• Mga impeksyon, kabilang ang COVID-19.
• Osteoporosis.
• Mga kondisyon sa mata.
• Migraine.
• Mataas na kolesterol.
• Mga sakit sa nervous system.

Ang monoclonal antibodies ay karaniwang ginagamit din sa diagnostic at biological testing.

Kung interesado ka, maaari kang magbasa pa tungkol sa “Technological Advancements in Monoclonal Antibodies” sa siyentipikong publikasyong ito.

Mga Kumpanya ng Monoclonal Antibodies

Ang mga monoclonal therapy ay naging lumalaking bahagi ng portfolio ng pinakamalalaking kumpanya ng parmasya: Novartis, Sanofi, GSK, Merck, Eli Lilly, at AstraZeneca. Ngunit dahil ang mga kumpanyang ito ay aktibo rin sa iba pang larangan, halos hindi nila natutugma ang kahulugan ng isang “kumpanya ng antibodies.” Kaya, ang listahang ito ay nakatuon sa mga kumpanyang ang monoclonal antibodies ay pangunahing bahagi ng kanilang negosyo.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

(REGN )

Ang pangunahing produkto ng Regeneron ay Duxipent, isang monoclonal antibody para sa mga autoimmune disease. Nagbebenta rin ito ng Libtayo, isang monoclonal antibody para sa cancer therapy na kamakailan lamang naaprubahan para sa isang bagong medikal na indikasyon. Ang parehong gamot ay ibinebenta sa pamamagitan ng pakikipagsosyo sa Sanofi. Ang ikatlong mahalagang aprubadong gamot ng Regeneron ay Eylea, isang paggamot sa mata na hindi antibody.

Mayroon din ito ng napakalaking pipeline ng mga produkto sa 9 na iba’t ibang therapeutic area. 8 produkto ang nasa phase III na clinical trials, 12 nasa phase II, at 22 nasa phase I. Mula sa 42 na nagpapatuloy na clinical trials, 22 ay monoclonal antibodies, at 13 ay bispecific antibodies.

Ang quarter ng Q2 2023 ay nakakita ng paglago sa kita na 11% taon‑taon. Ang malaking bahagi ng paglago na iyon ay dala ng Libtayo, na may 49% na paglago taon‑taon.

Source: Regeneron

Ang isa pang nag‑ambag ay ang Duxipent, na may 34% na paglago taon‑taon, salamat sa maraming bagong aprubadong aplikasyon.

Ang tagumpay ng Regeneron sa monoclonal antibodies ay nagbago mula sa isang biotech startup tungo sa isang pangunahing kumpanya ng parmasya na patungo sa $100B na market capitalization. Ang sektor na ito ay nananatiling sentro ng kanilang R&D pipeline, at nais ng mga mamumuhunan sa kumpanya na tumaya na ang mga nakaraang tagumpay ay nagpapahiwatig ng natatanging siyentipikong kadalubhasaan ng kumpanya.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

Ang Wuxi ay isang malaking Chinese Contract Manufacturing Organization (CMO) at isang pioneer sa modelo ng CRDMO, na nagdadagdag ng mga serbisyong pananaliksik sa tradisyunal na alok ng CDMO. Ito ay bahagyang naglalaho ng linya sa pagitan ng mga CDMO (Contract Development and Manufacturing Organizations) at mga full‑stack na kumpanya ng parmasya.

Maaari mong basahin pa ang tungkol sa mga CMO sa aming dedikadong artikulo: “Top 5 Contract Manufacturing Organization (CMO) Stocks (Oktubre 2023)”

Kamakailan, napatunayan ang modelo ng CRDMO sa pamamagitan ng paglagda ng kontrata sa GSK para sa mga antibodies na may halagang hanggang $1.4B sa royalties kung maaabot ang lahat ng pangunahing milestone.

Ang pinakamalaking bahagi ng pipeline ng Wuxi ay nasa monoclonal antibodies (mAb), na 284 sa 621. Ang ikalawang pinakamalaking kategorya ay bispecific antibodies (BsAb).

Source: Wuxi Biologics

Karamihan ng kita ng kumpanya ay nagmumula sa North America (54%), ang natitira ay mula sa China at Europe, kung saan ang Europe ay nakaranas ng pinakamabilis na relatibong paglago.

Ang mga proyekto ay patuloy na lumago, mula 103 noong 2016 hanggang 588 noong 2022.

Naabot ng kumpanya, sa unang pagkakataon, ang positibong free cash flow noong 2022 at nagtala ng rekord na RMB 3.4B ($438M).

Source: Wuxi Biologics

Ang Wuxi ay nakatuon sa mataas na paglago na segment ng biologics, lalo na ang monoclonal antibodies. Ang mga potensyal na mamumuhunan ay nais na lubos na maunawaan ang mga kalamangan at limitasyon ng modelong negosyo ng CRDMO. Titingnan din nila ang hinaharap na pagpapalawak sa mas maraming proyektong European at marahil sa iba pang mga bansa sa Asya.

Sa pangkalahatan, ang Wuxi Biologics ay isang paraan upang tumaya sa monoclonal antibodies bilang isang klase ng therapy, ngunit may pamumuhunang mas nakatuon sa kanilang pag‑develop at pagmamanupaktura kaysa sa komersyalisasyon ng mga bagong gamot, na maaaring lubos na umasa sa resulta ng mga clinical trial.

3. UCB SA

Ang UCB (Union Chimique Belge) ay isang European na kumpanya ng parmasya.

Halos kalahati ng benta ng UCB ay nagmumula sa CIMZIA, isang monoclonal antibody na ginagamot ang ilang autoimmune disease. Ang isa pang malaking sektor para sa kumpanya ay neurology (nakalagay sa asul sa ibaba), kung saan ang mga gamot para sa epilepsy (Keppra, BRIVIACT, at VIMPAT) ay bumubuo ng halos lahat ng benta sa segment na ito.

Source: UCB

Ang kumpanya ay kamakailan lamang naglunsad ng mga bagong gamot:

• Fintepla (fenfluramine) para sa Dravet syndrome / Lennox-Gastaut syndrome, parehong bihirang anyo ng epilepsy.
• Evenity, isang monoclonal antibody para sa osteoporosis.
• Binzelx, isang monoclonal antibody para sa psoriasis.
• Ristigo, isang monoclonal antibody para sa myasthenia gravis, isang neuromuscular disease.

Ang Evenity ay ngayon nangunguna sa kanyang sektor, na may higit sa 30% na bahagi ng merkado dalawang taon matapos ilunsad. Ang Bimzlex ay pantay din na may 35% na bahagi ng kanyang merkado.

Ang pipeline ng kumpanya ay mayaman din sa higit pang monoclonal antibodies, na may 3 gamot at 5 clinical trial sa kabuuang 11 na gamot na nasa development. 5 sa mga clinical trial na ito ay nasa phase III, na may inaasahang topline results o pagsusumite sa 2024.

Source: UCB

Ang UCB ay may natatanging kadalubhasaan sa mga niche nito ng epilepsy, pati na rin isang napatunayang track record sa pag‑develop ng matagumpay na monoclonal therapies mula sa autoimmune diseases hanggang osteoporosis.

Ang matagumpay na paglulunsad ng kumpanya ay nagbigay-daan upang ito ay makabawi matapos ang ilang taon na itinuturing na bumababa dahil sa lumang portfolio. Gayunpaman, ito ay nagte‑trade sa parehong presyo noong 2014, at kung ang mga bagong produkto ay patuloy na magpapalaki ng kita ng kumpanya, maaaring undervalued ang stock.

Sa parehong paraan, kung ang mga produkto sa phase III ng clinical trials ay maaprubahan at magtatagumpay sa komersyo, maaaring makatulong ito sa kumpanya na pumasok sa isang bagong panahon ng matatag na paglago.

4. Abcam plc

(ABCM )

Ang paglikha o paghahanap ng kapaki-pakinabang na bagong monoclonal antibodies ay maaaring maging hamon, dahil maraming teknikal na isyu ang maaaring humadlang sa prosesong ito. Dito pumapasok ang Abcam, na may maraming dedikadong platform para sa pag‑develop ng mga bagong antibodies.

Ang kumpanya ay isang malaking service provider sa industriya ng life science, na nagbibigay ng development ng antibodies, pati na rin ng CRISPR gene editing, recombinant protein platforms, at antibody labeling technologies.

Ang kumpanya ay pinalawak ang saklaw ng portfolio nito na 29,000 antibodies na ginagamit sa pananaliksik, kung saan ngayon higit sa 20% ng global na materyal sa antibody research ay binabanggit ang mga produkto ng Abcam. Hindi bababa sa isang produkto ng Abcam ay binanggit sa higit 50% ng lahat ng life science research papers.

Source: Abcam

Ang kumpanya ay may 450+ antibodies na na‑validate para sa diagnostic use at 20+ produkto na FDA‑approved o nasa clinical trials sa pamamagitan ng mga partner. Isang pangunahing kalamangan ng mga produkto ng Abcam ay ang paggamit ng mga kuneho imbis na daga para sa mass production ng monoclonal antibodies, na nagreresulta sa mas mataas na affinity at mas tumpak na target (tingnan ang “advantages of RabMabs”).

Noong Agosto 2023, ang Abcam ay naging paksa ng alok na acquisition mula sa Danaher Corporation (DHR) para sa $24 bawat share. Sa ngayon, tila natutuloy ang kasunduan at mas mataas kaysa sa presyo ng share ng Abcam noong isinulat ang artikulong ito. Ang Danaher ay mas malaking supplier sa industriya ng life science, kung saan ang presyo ng stock nito ay tumaas ng 20 beses mula noong 2000.

(DHR )

Maging mag-isa man o bilang bahagi ng Danaher, malamang na pangunahing provider ng monoclonal antibodies ang Abcam sa industriya ng life science at ilang medikal na therapy na alinman ay naaprubahan na o nasa clinical trials. Sa kaso ng acquisition, ang mga shareholders ng Abcam ay maaaring makuha ang premium sa pagitan ng kasalukuyang presyo at presyo ng acquisition at pagkatapos ay i-recycle ang perang iyon sa mga shares ng Danaher kung nais nila.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

(RARE )

Ang Ultragenyx ay dalubhasa sa pag‑develop ng mga gamot at therapy para sa mga rare disease. Mula nang mag‑IPO ito, nagkaroon ito ng kahanga‑hang track record sa pag‑aprobahan ng mga gamot, na may mas maraming aprubadong indikasyon para sa rare disease kaysa sa mga nangungunang kumpanya sa industriya at mga higanteng biotech tulad ng Genzyme (na binili ng Sanofi noong 2011 para sa $20B).

Source: Ultragenyx

Bagaman ang 2 komersyal na gamot (MEPSEVII at DOLJOVI) ay hindi monoclonal antibodies, 3 monoclonal antibodies sa pipeline nito ay naaprubahan na, bawat isa para sa ibang rare disease, bukod pa sa isa pang monoclonal therapy na nasa phase III. Ang pipeline ay naglalaman din ng 6 gene therapies (3 nasa phase III) at 2 mRNA therapies, bawat isa para sa ibang rare disease.

Source: Ultragenyx

Bagaman hindi pa kumikita dahil sa gastusin sa R&D, plano ng kumpanya na maging cash flow positive pagsapit ng 2026, na may kita na higit sa triple sa panahong iyon. Sa kabila ng napakapositibong resulta ng kanilang pagsisikap sa R&D, ang presyo ng mga shares ng Ultragenyx ay bumaba mula noong kanilang pinakamataas noong 2021, na sumasalamin sa panghihina ng damdamin sa mga biotech startup.

6. MacroGenics, Inc.

(MGNX )

Ang MacroGenics ay isang biotech company na nakatuon sa pag‑develop ng antibody therapies para sa kanser. Mayroon na itong isang aprubadong produkto, ang Margenza, para sa breast cancer.

Nakabuo ang kumpanya ng 3 iba’t ibang technology platform at umaasa na mapataas ang kahusayan at mabawasan ang toxicity kumpara sa umiiral na monoclonal antibody cancer therapies.

Source: Macrogenics

Ang R&D pipeline ay karamihan ay binubuo ng mga produkto na nasa phase 1 o 2 ng clinical trials at 2 molekula sa pre‑clinical stage.

May ilang partner program ang MacroGenics kasama ang Gilead, Incyte, at Synaffix, kung saan nakatanggap ito ng $210M upfront, na may hanggang $2.55B sa potensyal na milestones at tiered royalties kung ang produkto ay makomersyalisa.

Nag‑ambag din ang kumpanya sa paglikha ng TZIELD, isang “bakuna” na ginagamit upang ipagpaliban ang pag‑umpisa ng Stage 3 type 1 diabetes. Nakakuha na ang kumpanya ng $210M mula sa Sanofi, na may $380M na natitirang potensyal na bayad para sa regulatory at commercial milestones, bukod sa potensyal na royalties.

Source: Macrogenics

Tulad ng karamihan sa mga early‑stage na biotech company, kailangang patuloy na matupad ng MacroGenics ang mga R&D milestone nito upang manatiling buhi. Kaya ito ay isang tipikal na biotech high‑risk, high‑reward na uri ng pamumuhunan, kung saan ang tagumpay ay hindi tiyak ngunit magdudulot ng malaking pagtaas sa pagpapahalaga ng kumpanya.