«Συστήματα Μικρορευστοδυναμικής Body‑On‑Chip» για την Εκμετάλλευση της 3D Εκτύπωσης

Η Ανάγκη για Καλύτερα Μοντέλα Σώματος σε Εργαστήριο

Finding and testing new drugs is always a complex and expensive process. Historically, it was entirely reliant on testing the new products on animals and humans.

Πιο πρόσφατα, οι in‑vitro δοκιμές χρησιμοποιούνται για να διαπιστωθεί τι μπορεί να κάνει ένα ενδεχόμενο νέο φάρμακο σε συγκεκριμένους τύπους κυττάρων.

Ωστόσο, η σημασία των in‑vitro μελετών είναι πάντα αβέβαιη, καθώς ολόκληρο το σώμα, ζώο ή άνθρωπος, διαφέρει πολύ από μια απλή κυτταρική καλλιέργεια. Ένα αντικαρκινικό χημικό μπορεί να απορροφηθεί από το έντερο, να μετατραπεί σε νέο μόριο από το ήπαρ και να έχει απροσδόκητες επιδράσεις στον εγκέφαλο. Καμία από αυτές τις διαδικασίες δεν θα εντοπιστεί σωστά με μόνο μια καλλιέργεια καρκινικών κυττάρων.

Αυτό δεν είναι απλώς ακαδημαϊκό ζήτημα, καθώς πολλά υποσχόμενα φάρμακα αποτυγχάνουν στο στάδιο I των κλινικών δοκιμών, αποκαλύπτοντας προβλήματα ασφαλείας που οι δοκιμές σε ζώα και in‑vitro δεν εντόπισαν έγκαιρα.

Αυτό, με τη σειρά του, κοστίζει πολλά χρήματα και αυξάνει το κόστος των μελλοντικών φαρμάκων που σώζουν ζωές.

Πηγή: Research Gate

Ευτυχώς, μια νέα τεχνολογία μπορεί να έρθει στη βοήθεια, προσφέροντας πολύ πιο ακριβή προσομοίωση ολόκληρου σώματος σε εργαστηριακές συνθήκες.

Organ-On-A-Chip

“Body-on-a-chip,” also called “human-on-a-chip” or micro physiological systems, look to replicate fully or part of a body with cell cultures.

Για να το πετύχει, συνδέει μεταξύ τους πολλαπλά μικροσκοπικά in‑vitro όργανα (“organ-on-a-chip”).

Πηγή: Harvard 

Organ-on-a-chip είναι μια τεχνολογία που χρησιμοποιεί μικρορευστοδυναμική για την παροχή θρεπτικών ουσιών στην κυτταρική καλλιέργεια, δημιουργώντας μια ρεαλιστική προσομοίωση της διάχυσης θρεπτικών ουσιών και φαρμάκων σε ένα πραγματικό όργανο.

Για παράδειγμα, αυτό μπορεί να δημιουργήσει ένα μοντέλο “airway-on-a-chip” που προσομοιώνει τη λειτουργία των ανθρώπινων αεραγωγών, καθώς και μοντέλα ανθρώπινου εντέρου, νεφρών ή μυελού των οστών.

https://player.vimeo.com/video/148415347?h=1791b1a543

From Organ-On-A-Chip to Body-On-A-Chip

Συνδυάζοντας πολλαπλά συστήματα organ-on-a-chip, μπορείτε να αρχίσετε να δημιουργείτε τμήματα ενός πλήρους σώματος και να λαμβάνετε σωστά υπόψη τη βιολογική διαδικασία που θα εκτελούσε ένα φάρμακο σε έναν πραγματικό ασθενή.

Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει βιολογικούς μηχανισμούς τόσο διαφορετικούς όσο η ανοσοαπόκριση, η απορρόφηση φαρμάκων στο έντερο, τους πνεύμονες ή τα αιμοφόρα αγγεία, η σύσπαση των μυών, ο μεταβολισμός του ήπατος κ.λπ.

Πηγή: Harvard

Για άλλη μια φορά, αυτό είναι κρίσιμο, καθώς οι περισσότερες επιδράσεις των φαρμάκων (θετικές και αρνητικές) μπορούν να κατανοηθούν μόνο εάν ληφθούν υπόψη οι αντιδράσεις πολλών διαφορετικών οργάνων.

Body-On-Chip Designs

Δεν όλα τα body‑on‑chip είναι κατασκευασμένα με τον ίδιο τρόπο, και υπάρχουν πολλοί διαφορετικοί σχεδιασμοί για το organ‑on‑chip που χρησιμοποιείται για την κατασκευή του ολόκληρου συστήματος. Κάθε ένας έχει τα δικά του πλεονεκτήματα και χρησιμοποιείται διαφορετικά από τους ιατρικούς ερευνητές.

Ένας τρόπος κατηγοριοποίησής τους είναι με βάση τον τύπο των κυττάρων και των ιστών που χρησιμοποιούνται. Κάποια organ‑on‑chip χρησιμοποιούν μόνο έναν τύπο κυττάρων (μονοκαλλιέργεια), υποστηριζόμενα είτε από τεχνητές μικροδομές είτε από στρώσεις κολλαγόνου. Άλλα έχουν πολλαπλούς τύπους κυττάρων συναρμολογημένους μαζί, είτε σε σφαιροειδή είτε σε πιο σύνθετες 3D δομές.

Πηγή: Nature.com

Μια άλλη μέθοδος κατηγοριοποίησης εξετάζει πώς τα υγρά μεταφέρονται μέσα και μεταξύ των organ‑on‑chip. Μπορούν να μοιράζονται το ίδιο περιβάλλον υγρού ή να συνδέονται μέσω προσαρμοσμένων σωλήνων που μιμούνται το αιματικό ή λεμφικό σύστημα. Η ροή του υγρού μπορεί να είναι συνεχής ή ελεγχόμενη από ρομποτικές μεταφορές υγρού.

Μπορούν επίσης να διαχωρίζονται από το κυκλοφορούν υγρό θρεπτικών ουσιών και φαρμάκων με μια πορώδη μεμβράνη ή μια στρώση κυττάρων (ενδοθηλίωμα).

Πηγή: Nature.com

Όπως μπορείτε να φανταστείτε, αυτή η ποικιλία σχεδίων δημιουργεί σχεδόν άπειρους πιθανούς συνδυασμούς. Έτσι, ενώ είναι ήδη πολύ χρήσιμα, οι ερευνητές βρίσκονται μόνο στην αρχή του σχεδιασμού organ‑on‑chip και body‑on‑chip και εξακολουθούν να πειραματίζονται για να βρουν τη βέλτιστη ισορροπία μεταξύ τέλειων αντιγράφων, αξιοπιστίας και κόστους παραγωγής.

Organ-On-Chip Market

Το organ‑on‑chip είναι μια νέα τεχνολογία που μόλις τώρα φθάνει σε επαρκή ωριμότητα για να βγει από το ερευνητικό εργαστήριο και να εισέλθει στη διαδικασία ανάπτυξης φαρμάκων. Το 2023, η αγορά του ήταν 103 εκατομμύρια δολάρια.

Οι εκτιμήσεις προβλέπουν την αγορά organ‑on‑chip στα 303 εκατομμύρια δολάρια μέχρι το 2026, με γρήγορη ανάπτυξη από την αντικατάσταση των δοκιμών σε ζώα, φτάνοντας σε εκτίμηση 529 εκατομμύρια δολάρια το 2027. Άλλες προβλέψεις την βλέπουν να αυξηθεί στα 1,4 δισεκατομμύρια δολάρια μέχρι το 2032, δηλαδή πάνω από 10‑πλάσια σε 8 χρόνια.

Το body‑on‑chip είναι ακόμη πιο πρόσφατο και θα ωφεληθεί σημαντικά από τεχνολογικές καινοτομίες που θα βελτιώσουν την απόδοση και την αξιοπιστία του και θα μειώσουν το κόστος.

Body-On-Chip Applications

Φαρμακοκινητική

Ένα βασικό χαρακτηριστικό των φαρμάκων που επηρεάζει βαθιά την αποτελεσματικότητά τους και την πιθανή τοξικότητά τους είναι η «φαρμακοκινητική». Με απλούστερους όρους, είναι το πόσο γρήγορα το φάρμακο διαχέεται στο σώμα και στους ιστούς κάθε οργάνου ξεχωριστά.

Αυτό είναι δύσκολο να προβλεφθεί σε χαρτί ή σε υπολογιστικά μοντέλα, καθώς εξαρτάται από το πώς το έντερο, το αίμα και τα όργανα θα αντιδράσουν σε μια συγκεκριμένη χημική ουσία.

Για αυτό, απαιτούνται body‑on‑chip όσο το δυνατόν πιο ολοκληρωμένα, με το σημείο εισόδου του φαρμάκου να διαφέρει ανάλογα με το αν χορηγείται από το στόμα (στομάχι και έντερα), σε αερολύματα (πνεύμονες) ή ενδοφλέβια (αίμα).

Πηγή: Nature.com

Προσωποποιημένη Ιατρική

Μια άλλη μεγάλη υπόσχεση του body‑on‑chip είναι η δυνατότητα για προσωποποιημένη ιατρική. Όλο και περισσότεροι ερευνητές και νεοφυείς βιοτεχνολογικές εταιρείες επιδιώκουν να αναπτύξουν φάρμακα όχι μόνο για το “άνθρωπο” συνολικά, αλλά προσαρμοσμένα σε υποκατηγορίες (φύλο, καταγωγή, ηλικία, γενετικό προφίλ κ.λπ.) μέχρι το επίπεδο του ατομικού ασθενούς.

Χάρη στην υψηλή αναπαραγωγικότητά τους, στην έλλειψη κινδύνων για την υγεία και στο χαμηλότερο κόστος, μπορούν να αντικαταστήσουν επωφελώς πολλές κλινικές δοκιμές στην τελειοποίηση ενός φαρμάκου στα αρχικά στάδια ανάπτυξης.

Για παράδειγμα, θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην ταυτοποίηση εναλλακτικών υποψηφίων φαρμάκων όταν προκύπτουν προβλήματα ασφαλείας, ειδικά εάν το πρόβλημα επηρεάζει μόνο μια συγκεκριμένη υποπληθυσμιακή ομάδα.

Πηγή: Nature.com

Αρχικά, τα body‑on‑chip θα πρέπει κυρίως να αποδείξουν την ανωτερότητά τους σε σχέση με τις υπάρχουσες in‑vitro και ζωικές μελέτες.

Ωστόσο, ο τελικός στόχος θα είναι η ακριβής αναπαραγωγή των in‑vivo κλινικών δοκιμών σε ασθενείς.

Σε ένα ακόμη πιο μακρινό μέλλον, θα μπορούσαμε να φανταστούμε ότι body‑on‑chip που περιέχουν τα δικά του κύτταρα του ασθενούς θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για να προβλέψουν εκ των προτέρων την αντίδραση σε διάφορα φάρμακα και να καθορίσουν τη βέλτιστη θεραπευτική μέθοδο.

3D Εκτύπωση για τη Δημιουργία Body‑On‑Chip

Τα πραγματικά όργανα είναι πολύπλοκες τρισδιάστατες δομές με ένα πολύπλοκο μίγμα διαφορετικών κυττάρων και ιστών.

Για να μπορεί το organ‑on‑chip που αποτελεί το πλήρες body‑on‑chip να προσομοιώνει ρεαλιστικά την πραγματική κατάσταση, απαιτείται η διαδικασία κατασκευής να δημιουργήσει σχεδόν ακριβές αντίγραφο των πραγματικών ιστών οργάνων. Ή, στο μέλλον, ίσως ακόμη και πλήρως ωριμασμένα όργανα.

Αυτό θα είναι δυνατό μόνο χάρη σε μια αναδυόμενη τεχνολογία που ονομάζεται βιοεκτύπωση.

Επαναχρησιμοποιεί την κύρια αρχή της 3D εκτύπωσης: ένα ακροφύσιο ελέγχεται από υπολογιστή και τοποθετεί το επιθυμητό υλικό στη σωστή θέση, βήμα προς βήμα. Αλλά αντί να τοποθετεί πλαστικό ή μέταλλο, τοποθετεί ζωντανά κύτταρα.

Η βιοεκτύπωση έχει εξελιχθεί παράλληλα με την τεχνολογία organ & body‑on‑chip, αρχικά εστιάζοντας περισσότερο στην επίλυση της τεχνολογικής δυσκολίας της «εκτύπωσης» με κύτταρα.

Προς το παρόν, η βιομηχανία εξακολουθεί να βασίζεται κυρίως σε τεχνητά σκελετικά πλαίσια για να δώσει δομή στα εκτυπωμένα κύτταρα. Ωστόσο, έχουν σημειωθεί προόδους στη δημιουργία 3D‑εκτυπωμένων οργάνων που είναι πιο παρόμοια με τα οργανικά.

Έτσι, εάν το τρέχον organ‑on‑chip κυρίως αναδημιουργεί ένα πρότυπο των πολυεπίπεδων που σχηματίζουν τους ιστούς ενός οργάνου, ο συνδυασμός του με προχωρημένες μεθόδους βιοεκτύπωσης θα μπορούσε να δημιουργήσει ακόμη πιο ρεαλιστικές προσομοιώσεις.

Αν θέλετε να διαβάσετε περισσότερα, εξετάσαμε σε βάθος τη βιοεκτύπωση στα άρθρα μας «Organs On Demand: Best 3D Bioprinting Stocks» και «New Technique Allows 3D Printing of Functional Brain Tissue».

Εταιρείες Βιοεκτύπωσης και Body‑On‑Chip

1. BICO Group AB (BICO.ST)

Το 2021, η Cellink μετονομάστηκε σε BICO Group, μετά την εξαγορά των εργαλείων αυτοματοποίησης εργαστηρίου Cytena το 2019 και των εργαλείων υψηλής ακρίβειας μικρο‑σταγών Scienion το 2020.

Η Cellink παραμένει το εμπορικό όνομα για το τμήμα βιοεκτύπωσης της επιχείρησης.

Αν και δεν είναι μοναδική στον χώρο, η Cellink είναι σαφώς ένας πολύ προχωρημένος κατασκευαστής εξοπλισμού βιοεκτύπωσης, με έμφαση στην εξυπηρέτηση ερευνητών στη βιοτεχνολογία και τη βιοϊατρική.

Μακροπρόθεσμα, οι εταιρείες βιοεκτύπωσης πιθανότατα θα εξελιχθούν από την παροχή εργαλείων σε ερευνητές σε προμηθευτές θεραπειών βιοεκτύπωσης για φαρμακευτικές εταιρείες. Αυτό, με τη σειρά του, θα αλλάξει εντελώς τον αριθμό των βιοεκτυπωτών σε χρήση και, πιο σημαντικά, τον όγκο των αναλώσιμων που πωλούνται κάθε μήνα.

Αυτή είναι η ίδια διαδικασία που συνέβη για άλλους κατασκευαστές εξοπλισμού βιολογικών εργαστηρίων, συμπεριλαμβανομένων των μηχανών αλληλούχισης γονιδιώματος από PacBio (PACB) και Illumina (ILMN), που έχουν καταλήξει να κερδίζουν το 80 % των εσόδων τους από επαναλαμβανόμενες πωλήσεις αναλώσιμων.

2. Organovo

Η ιδιόκτητη τεχνολογία της Organovo χρησιμοποιεί 3D‑εκτυπωμένους ανθρώπινους ιστούς για να μιμηθεί βασικές πτυχές των πραγματικών ανθρώπινων ιστών, συμπεριλαμβανομένης της σύνθεσης, της αρχιτεκτονικής, της λειτουργίας και της νόσου.

Αυτό χρησιμοποιήθηκε για την εύρεση νέων μορίων με θεραπευτικό δυναμικό. Με την αρχική επικύρωση των υποψήφιων μορίων στο 3D μοντέλο ιστού, η εταιρεία ελπίζει να μειώσει τον κίνδυνο αποτυχιών στις κλινικές δοκιμές, χάρη σε ένα πιο ρεαλιστικό in‑vitro κυτταρικό μοντέλο πριν γίνει οποιαδήποτε δοκιμή σε ανθρώπους.

Η σειρά προϊόντων της Organovo εστιάζει στην Φλεγμονώδη Νόσο του Εντέρου (IFD) και στη ηπατική ίνωση, με ένα πρόγραμμα σε φάση 2/3 κλινικής δοκιμής και ένα σε φάση 1. Τα αποτελέσματα του Phase 2a POC αναμένονται το δεύτερο εξάμηνο του 2025.

Πηγή: Organovo

Υπήρχαν 2,1 εκατομμύρια περιπτώσεις στις ΗΠΑ το 2022 και 13 εκατομμύρια παγκοσμίως της ελκώδους κολίτιδας, μιας μορφής IFD, που αντιπροσωπεύει μια αγορά αξίας 6,6 δισεκατομμυρίων δολαρίων. Αναμένεται επίσης να συνεχίσει να αυξάνεται με CAGR 6 % μέχρι το 2032, φθάνοντας τα 12 δισεκατομμύρια δολάρια.

Καθώς η Organovo χρησιμοποιεί μια ρεαλιστική προσομοίωση του εντερικού ιστού, με πολωμένο επιθήλιο και ενδιάμεση στρώση, είναι πιθανό να έχουν καλή in‑vitro αναπαράσταση του πώς το φάρμακό τους θα δράσει σε έναν ασθενή.

Πηγή: Organovo

Είναι πιθανό, καθώς το body‑on‑chip γίνεται πιο ώριμη τεχνολογία, η προσέγγιση της Organovo να χρησιμοποιεί 3D‑εκτυπωμένους ανθρώπινους ιστούς και να προβλέπει ακόμη πιο αξιόπιστα τα πρώιμα πιθανά προβλήματα στην ανάπτυξη φαρμάκων.

Αυτό, με τη σειρά του, θα πρέπει να τη βοηθήσει να επιταχύνει την ανακάλυψη φαρμάκων και να χρησιμοποιεί το κεφάλαιό της πιο αποδοτικά από τους ανταγωνιστές που εξακολουθούν να βασίζονται σε παλαιότερες μεθόδους.