‘Body-On-Chip’ Microfluidic Solutions to Leverage 3D Printing

Η Ανάγκη για Καλύτερα Μοντέλα Εργαστηριακών Σωμάτων

Η ανακάλυψη και δοκιμή νέων φαρμάκων είναι πάντα một複雑 και ακριβή διαδικασία. Ιστορικά, ήταν εξ ολοκλήρου εξαρτημένη από τη δοκιμή των νέων προϊόντων σε ζώα και ανθρώπους.

Πιο πρόσφατα, χρησιμοποιείται η in-vitro δοκιμή για να δει τι μπορεί να κάνει ένα 潜在τικό νέο φάρμακο σε συγκεκριμένα είδη κυττάρων.

Ωστόσο, η σχετικότητα των in-vitro μελετών είναι πάντα αβέβαιη, καθώς το σύνολο του σώματος, ζώου ή ανθρώπου, είναι πολύ διαφορετικό από μια απλή κουλτούρα κυττάρων.

Ένα αντικαρκινικό χημικό μπορεί να απορροφηθεί από το έντερο, να μεταβολιστεί σε eine νέα μόρια από το ήπαρ και να έχει απροσδόκητες επιπτώσεις στο εγκέφαλο. Κανένας από αυτούς τους μηχανισμούς δεν θα αναγνωριστεί σωστά με μια απλή κουλτούρα καρκινικών κυττάρων.

Αυτό είναι μακράν ένα ακαδημαϊκό ζήτημα, καθώς πολλά 潜在τικά φάρμακα αποτυγχάνουν στη φάση Ι των κλινικών δοκιμών, αποκαλύπτοντας ζητήματα ασφάλειας που οι μελέτες σε ζώα και in-vitro δεν κατάφεραν να αναγνωρίσουν εγκαίρως.

Αυτό, με τη σειρά του, κοστίζει πολλά χρήματα και αυξάνει το κόστος των μελλοντικών σωτήρων φαρμάκων.

Source: Research Gate

Τυχαία, μια νέα τεχνολογία μπορεί να έρθει για να σώσει, με μια πολύ πιο ακριβή προσομοίωση ενός πλήρους σώματος σε εργαστηριακές συνθήκες.

Organ-On-A-Chip

“Body-on-a-chip”, επίσης ονομάζεται “human-on-a-chip” ή μικροφυσιολογικά συστήματα, αποσκοπούν στο να αναπαράγουν πλήρως ή μέρος του σώματος με κουλτούρες κυττάρων.

Για να το κάνουν αυτό, συνδέουν μαζί πολλά μικροσκοπικά in vitro όργανα (“organ-on-a-chip”).

Source: Harvard 

Organ-on-a-chip είναι μια τεχνολογία που χρησιμοποιεί μικροϋδροδυναμική για να προμηθεύσει θρεπτικά συστατικά στην κουλτούρα κυττάρων, δημιουργώντας μια ρεαλιστική προσομοίωση της διάχυσης θρεπτικών συστατικών και φαρμάκων σε ένα πραγματικό όργανο.

Για παράδειγμα, αυτό μπορεί να δημιουργήσει ένα μοντέλο ενός “αεραγωγού σε chip” που προσομοιάζει με τον τρόπο που λειτουργούν οι ανθρώπινες αεραγωγοί, καθώς και μοντέλα ανθρώπινου εντέρου, νεφρών ή μυελού των οστών.

https://player.vimeo.com/video/148415347?h=1791b1a543

Από Organ-On-A-Chip σε Body-On-A-Chip

Συνδυάζοντας πολλά συστήματα organ-on-a-chip, μπορείτε να αρχίσετε να δημιουργείτε μέρη ενός πλήρους σώματος και να λαμβάνετε υπόψη τους βιολογικούς μηχανισμούς που θα εκτελεστεί ένα φάρμακο σε ένα πραγματικό ασθενή.

Αυτό μπορεί να υποδηλώνει βιολογικούς μηχανισμούς τόσο διαφορετικούς όσο η ανοσοαπόκριση, η απορρόφηση φαρμάκων στο έντερο, τους πνεύμονες ή τα αιμοφόρα αγγεία, τη μυϊκή συστολή, τη μεταβολική δραστηριότητα του ήπατος, κ.λπ.

Source: Harvard

Πάλι, αυτό είναι κρίσιμο, καθώς οι περισσότερες επιδράσεις φαρμάκων (θετικές και αρνητικές) μπορούν να κατανοηθούν μόνο αν λαμβάνονται υπόψη οι αντιδράσεις πολλών διαφορετικών οργάνων σε αυτό.

Σχεδιασμός Body-On-Chip

Όχι όλα τα body-on-chips κατασκευάζονται με τον ίδιο τρόπο, και υπάρχουν πολλά διαφορετικά σχέδια για το organ-on-chip που χρησιμοποιείται για να δημιουργηθεί το σύνολο του συστήματος. Κάθε ένα έχει τα δικά του πλεονεκτήματα και χρησιμοποιείται διαφορετικά από τους ιατρικούς ερευνητές.

Ένας τρόπος να τα κατηγοριοποιήσετε είναι με τον τύπο κυττάρων και ιστών που χρησιμοποιούνται. Κάποια organ-on-chips χρησιμοποιούν μόνο ένα είδος κυττάρων (μονοκουλτούρα), υποστηριζόμενα είτε από τεχνητές μικροδομές είτε από στρώματα κολλαγόνου.

Άλλα έχουν πολλά είδη κυττάρων συνασsembled μαζί, είτε σε σφαιροειδείς είτε σε πιο σύνθετες 3D δομές.

Source: Nature.com

Ένας άλλος τρόπος κατηγοριοποίησης εξετάζει τον τρόπο με τον οποίο τα υγρά μεταφέρονται μέσα και μεταξύ των organ-on-chips. Μπορούν να μοιράζονται το ίδιο περιβάλλον υγρού ή να συνδέονται μέσω ενός προσαρμοσμένου σχεδιασμού σωλήνων που αναπαράγουν το αιμοφόρο ή λεμφικό σύστημα. Η ροή υγρού μπορεί να είναι συνεχής ή ελεγχόμενη από ρομποτικές μεταφορές υγρού.

Μπορούν επίσης να分离θούν από το κυκλοφορούν υγρό θρεπτικών συστατικών και φαρμάκων με μια порώδη μεμβράνη ή ένα στρώμα κυττάρων (ενδοθήλιο).

Source: Nature.com

Όπως μπορείτε να φανταστείτε, αυτή η ποικιλία σχεδίων δημιουργεί σχεδόν άπειρες πιθανές συνδυασμούς. Έτσι, ενώ είναι ήδη πολύ χρήσιμα, οι ερευνητές είναι μόνο στην αρχή του σχεδιασμού των organ-on-chips και body-on-chips και εξακολουθούν να πειραματίζονται για να βρουν την ιδανική ισορροπία μεταξύ τέλειων αντιγράφων, αξιοπιστίας και κόστους παραγωγής.

Αγορά Organ-On-Chip

Organ-on-chip είναι μια νέα τεχνολογία που μόλις τώρα φτάνει στην ωριμότητα για να εξέλθει από το ερευνητικό εργαστήριο και να εισέλθει στη διαδικασία ανάπτυξης φαρμάκων. Το 2023, ήταν μια αγορά 103 εκατομμυρίων δολαρίων.

Οι εκτιμήσεις θέτουν την αγορά για organ-on-chip στα 303 εκατομμύρια δολάρια μέχρι το 2026, με μια γρήγορη αύξηση από την αντικατάσταση των δοκιμών σε ζώα που θέτουν μια εκτίμηση για το 2027 στα 529 εκατομμύρια δολάρια. Άλλες προβλέψεις τη βλέπουν να αυξάνεται σε 1,4 δισεκατομμύρια δολάρια μέχρι το 2032, κάνωντας περισσότερα από 10 φορές σε 8 χρόνια.

Body-on-chip είναι ακόμη πιο πρόσφατο και θα επωφεληθεί πολύ από την τεχνολογική καινοτομία για να βελτιώσει την απόδοσή του και την αξιοπιστία και να μειώσει τα κόστη.

Εφαρμογές Body-On-Chip

Φαρμακοκινητική

Ένα κρίσιμο χαρακτηριστικό των φαρμάκων που επηρεάζει глубоко την αποτελεσματικότητά τους και την πιθανή τοξικότητά τους είναι η “φαρμακοκινητική”. Σε απλούστερους όρους, είναι το πώς γρήγορα το φάρμακο θα διαχυθεί στο σώμα και στα ιστό του κάθε οργάνου ξεχωριστά.

Αυτό είναι δύσκολο να προβλεφθεί σε χαρτί ή σε υπολογιστικά μοντέλα, καθώς εξαρτάται από τον τρόπο με τον οποίο το έντερο, το αίμα και τα όργανα θα αντιδράσουν σε μια συγκεκριμένη χημική ουσία.

Για αυτό, απαιτούνται όσο το δυνατόν πιο πλήρη body-on-chips, με το σημείο εισόδου του φαρμάκου να ποικίλλει ανάλογα με τον τρόπο χορήγησής του, είτε είναι στοματικά (στόμαχο και έντερο), σε αεροζόλ (πνεύμονες) ή ενδοφλεβίως (αίμα).

Source: Nature.com

Προσωποποιημένη Ιατρική

Μια άλλη μεγάλη υπόσχεση του body-on-chip είναι η πιθανότητα για προσωποποιημένη ιατρική. Όλο και περισσότεροι ερευνητές και βιοτεχνολογικές εταιρείες ψάχνουν να αναπτύξουν φάρμακα όχι μόνο για “ανθρώπους” ως σύνολο, αλλά και για υποκατηγορίες (φύλο, καταγωγή, ηλικία, γενετικό προφίλ, κ.λπ.) μέχρι τον κάθε ασθενή ξεχωριστά.

Χάρη στην υψηλή αναπαραγωγιμότητά τους, χωρίς κίνδυνο για την υγεία και χαμηλότερο κόστος, μπορούν να αντικαταστήσουν πολλές κλινικές δοκιμές στη λεπτομέρεια ενός φαρμάκου στις πρώτες φάσεις της ανάπτυξής του.

Για παράδειγμα, θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην αναγνώριση εναλλακτικών υποψηφίων φαρμάκων όταν προκύπτουν ζητήματα ασφάλειας, ιδιαίτερα αν το ζήτημα επηρεάζει μόνο μια συγκεκριμένη υπο-ποπуляцию.

Source: Nature.com

Αρχικά, τα body-on-chips θα πρέπει κυρίως να αποδείξουν την υπεροχή τους έναντι των υφιστάμενων in-vitro και μελετών σε ζώα.

Ωστόσο, ο τελικός στόχος θα είναι η ακριβής αναπαράσταση των κλινικών δοκιμών ασθενών in-vivo.

Σε μια ακόμη πιο μακρινή Zukunft, μπορούμε να φανταστούμε ότι τα body-on-chips που περιέχουν τα δικά τους κύτταρα του ασθενή θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για να προβλέψουν εκ των προτέρων την αντίδραση σε διάφορα φάρμακα και να καθορίσουν την καλύτερη θεραπευτική μέθοδο.

3D Printing Για Τη Δημιουργία Body-On-Chips

Πραγματικά όργανα είναι σύνθετες 3D δομές με μια περίπλοκη μίξη διαφορετικών κυττάρων και ιστών.

Για να προσομοιώσουν πραγματικά τα όργανα, τα organ-on-chip που αποτελούν το πλήρες body-on-chip θα πρέπει να δημιουργηθούν με μια διαδικασία που θα αναπαράγει σχεδόν ακριβώς τις πραγματικές ιστούς οργάνων. Ή, στο μέλλον, ίσως ακόμη και πλήρως αναπτυγμένα όργανα.

Αυτό θα είναι δυνατό μόνο χάρη σε μια αναδυόμενη τεχνολογία που ονομάζεται βιοεκτύπωση.

Αναπαράγει το βασικό αρχή της 3D εκτύπωσης: ένα nozzle ελέγχεται από έναν υπολογιστή και αποθέτει το επιθυμητό υλικό στη σωστή θέση, βήμα προς βήμα. Αλλά αντί να αποθέτει πλαστικό ή μέταλλο, αποθέτει ζωντανούς κυττάρους.

Η βιοεκτύπωση έχει εξελιχθεί παράλληλα με την τεχνολογία organ-on-chip, με αρχικά περισσότερο επικεντρωμένη στην επίλυση της τεχνολογικής δυσκολίας στην “εκτύπωση” με κύτταρα.

Σήμερα, η βιομηχανία εξακολουθεί να βασίζεται κυρίως σε τεχνητές σκελετούς για να δώσει δομή στους εκτυπωμένους κυττάρους. Ωστόσο, έχει γίνει πρόοδος στην δημιουργία 3D-εκτυπωμένων οργάνων που είναι πιο παρόμοια με οργανικά.

Έτσι, αν το τρέχον organ-on-chip αναπαράγει κυρίως ένα πρότυπο των πολλαπλών στρωμάτων που σχηματίζουν τους ιστούς του οργάνου, η συνδυασμός του με προηγμένα μέθοδος βιοεκτύπωσης θα μπορούσε να δημιουργήσει ακόμη πιο ρεαλιστικές προσομοιώσεις.

Εάν θέλετε να διαβάσετε για να μάθετε περισσότερα, εξετάσαμε σε βάθος τη βιοεκτύπωση στα άρθρα μας “Organs On Demand: Best 3D Bioprinting Stocks” και “New Technique Allows 3D Printing of Functional Brain Tissue”.

Εταιρείες Bioprinting και Body-On-Chip

1. BICO Group AB (BICO.ST)

Το 2021, το Cellink μετονομάστηκε σε BICO Group, μετά την απόκτηση του Cytena εργαλείων αυτοματοποίησης εργαστηρίου το 2019 και του Scienion εργαλείων μέτρησης μικρο-σταγόνων υψηλής ακρίβειας το 2020.

Το Cellink είναι ακόμη το εμπορικό σήμα για το τμήμα της βιοεκτύπωσης της επιχείρησης.

Ενώ δεν είναι μόνη της στο πεδίο, το Cellink είναι σαφώς một πολύ προηγμένο κατασκευαστή εξοπλισμού βιοεκτύπωσης, με επίκεντρο στην παροχή ερευνητών στη βιοτεχνολογία και τη βιοϊατρική.

Στη μακροπρόθεσμη, οι εταιρείες βιοεκτύπωσης είναι πιθανό να εξελιχθούν από την παροχή εργαλείων σε ερευνητές σε προμηθευτές θεραπευτικών λύσεων βιοεκτύπωσης για ασθενείς. Αυτό, με τη σειρά του, θα αλλάξει完全 την ποσότητα των βιοεκτυπωτών που χρησιμοποιούνται και, πιο σημαντικά, τον όγκο των καταναλωτικών που πωλούνται κάθε μήνα.

Αυτό είναι το ίδιο που συνέβη με άλλους κατασκευαστές εργαστηριακών εξοπλισμών, συμπεριλαμβανομένων των μηχανημάτων γονιδιωματικής αλληλουχίας από PacBio (PACB) και Illumina (ILMN), τα οποία έχουν τελειώσει με την κάνωντας το 80% των εσόδων τους από τις πωλήσεις καταναλωτικών.

2. Organovo

Η Organovo χρησιμοποιεί 3D-εκτυπωμένα ανθρώπινα ιστούς για να μιμηθεί κρίσιμα χαρακτηριστικά των πραγματικών ανθρώπινων ιστών, συμπεριλαμβανομένης της σύνθεσης, της αρχιτεκτονικής, της λειτουργίας και της νόσου.

Αυτό χρησιμοποιήθηκε για να βρει νέες молекύλες με θεραπευτικό δυναμικό. Αναγνωρίζοντας πρώτα τις πιθανές молекύλες στο 3D μοντέλο ιστού, η εταιρεία ελπίζει να μειώσει τον κίνδυνο αποτυχίας στις κλινικές δοκιμές, λόγω μιας πιο ρεαλιστικής in-vitro κυτταρικής προσομοίωσης πριν από οποιαδήποτε δοκιμή σε ανθρώπους.

Η πορεία της Organovo επικεντρώνεται στη Νόσο του Εντέρου (IFD) και στη λιβική ίνωση, με ένα πρόγραμμα στη φάση 2/3 της κλινικής δοκιμής και ένα στη φάση 1. Τα αποτελέσματα της Φάσης 2α POC αναμένονται στο 2ο εξάμηνο του 2025.

Source: Organovo

Υπήρχαν 2,1 εκατομμύρια περιπτώσεις στις ΗΠΑ το 2022 και 13 εκατομμύρια περιπτώσεις παγκοσμίως της ελκώδους κολίτιδας, μιας μορφής IFD, που αντιπροσωπεύουν μια αγορά 6,6 δισεκατομμυρίων δολαρίων. Αναμένεται επίσης να συνεχίσει να αυξάνεται με ρυθμό αύξησης 6% μέχρι το 2032, σε μια αγορά 12 δισεκατομμυρίων δολαρίων.

Όπως είναι πιθανό, η Organovo χρησιμοποιεί μια ρεαλιστική προσομοίωση του εντέρου, με πολωμένο επιθήλιο και μεσοθωρακικό στρώμα, είναι πιθανό να έχει μια καλή αναπαράσταση in-vitro του πώς θα δράσει το φάρμακό της για έναν ασθενή.

Source: Organovo

Είναι πιθανό ότι καθώς το body-on-chip γίνεται μια πιο ώριμη τεχνολογία, η προσέγγιση της Organovo για την उपयποίηση 3D-εκτυπωμένων ανθρώπινων ιστών θα γίνει ακόμη πιο πιθανή να προβλέψει πρώιμα πιθανά προβλήματα στην ανάπτυξη φαρμάκων.

Αυτό, με τη σειρά του, θα πρέπει να βοηθήσει στην ταχύτερη ανακάλυψη φαρμάκων και να χρησιμοποιήσει το κεφάλαιο της πιο αποτελεσματικά από τους ανταγωνιστές που εξακολουθούν να βασίζονται σε παλαιότερες μεθόδους.