AI‑stödd genredigering möjliggjord med ‘OpenCRISPR-1’

CRISPR-revolutionen

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) är ett nyligen upptäckt verktyg för genetisk redigering. Det möjliggör mycket exakt och riktad genredigering, och dess upptäckare har vunnit 2020 Nobelpriset.

Källa: Lab Associates

Det första CRISPR‑systemet som upptäcktes var CRISPR‑Cas9, och många modifierade CRISPR‑system har sedan dess upptäckts eller skapats. Du kan läsa mer om de tekniska detaljerna kring CRISPR i vår artikel “Vad är CRISPR‑Cas12a2? & Varför är det viktigt?”

CRISPR står i framkant av den genomiska revolutionen, med de första genbehandlingarna som använder den nu godkända för blodsjukdomar, något vi utforskade i detalj i “Hur CRISPR‑företag riktar in sig på sicklecellsanemi”.

Sedan upptäckten har det varit en mödosam uppgift att hitta hur man utnyttjar CRISPR för att modifiera en specifik gen eller DNA‑sekvens, vilket kräver stor expertis och manuellt arbete. Men detta kan förändras, tack vare den snabba utvecklingen av AI‑verktyg.

AI + CRISPR

Forskare vid University of Berkeley har undersökt användningen av LLM‑modeller (Large Language Models) i kombination med CRISPR‑teknik och publicerat sina fynd i den vetenskapliga artikeln “Design of highly functional genome editors by modeling the universe of CRISPR‑Cas sequences.”

Mer exakt samlade de ett dataset med 1 miljon CRISPR‑operoner från databaser med 26 terabasers genomsekvenser (26 biljoner genetiska baser).

Sedan använde de AI för att skapa miljontals olika CRISPR‑liknande proteiner som inte finns naturligt, samt “single‑guide RNA‑sekvenser för Cas9‑liknande effektorproteiner”.

När de testade den verkliga effektiviteten hos dessa nya CRISPR‑liknande proteiner och RNA‑sekvenser fann de att de genererade genredigerarna visar jämförbar eller förbättrad aktivitet och specificitet jämfört med SpCas9.

Varför är det viktigt?

CRISPR‑Cas9 upptäcktes ursprungligen i bakterier, som använder det som ett försvar mot virus.

Som ett resultat kan införandet av CRISPR‑Cas9 i en mänsklig cell göra genredigeringen mindre effektiv än i en bakteriecelle. Detta beror på att de naturligt förekommande CRISPR‑systemen alla är bakteriella och inte optimerade för att fungera i mer komplexa celler.

Detta innebär också att det sannolikt är möjligt att designa andra CRISPR‑liknande system för att uppnå mer effektiv, mer exakt eller snabbare resultat än det naturligt förekommande CRISPR‑Cas9.

Men fram till nu har jakten på sådana nya CRISPR‑liknande system varit begränsad till att hitta nya bakteriella CRISPR‑system som Cas12 (föredraget av Editas Medicine (EDIT )), och vi hoppas att de är kraftfullare än det första som upptäcktes.

Med en AI som kan generera miljontals nya möjliga sekvenser öppnas möjligheten att hitta det “perfekta” CRISPR‑systemet för genbehandlingar hos människor. Det kan också möjliggöra design av ett CRISPR‑system optimerat för specifika mänskliga vävnader samt för djur‑ eller växtarter.

Det kan också bana väg för nya typer av genredigering som inte tillåts av standard‑CRISPR‑Cas9, såsom bas‑, prime‑ eller epigenomredigering.

Genredigering Open‑AI

Efter att ha demonstrerat potentialen hos en AI‑genererad genredigerare har forskarna beslutat att släppa den till allmänheten.

Denna AI som är kompatibel med basredigering har fått namnet OpenCRISPR-1.

Open CRISPR-1 – Källa: Profluent

Denna modell var kopplad till startupen Profluent, det AI‑först protein‑designföretaget. Att göra OpenCRISPR-1 till en öppen källkodsprogramvara var ett beslut som delades mellan Berkeley‑forskarna och Profluent, i ett försök att demokratisera teknologin.

Du kan hitta filerna och dokumentationen om OpenCRISPR-1 på GitHub. Den är gratis att använda, även för kommersiella ändamål, men kräver ett licensavtal för att övervaka om verktyget används på ett säkert och etiskt sätt.

AI‑designade skräddarsydda terapier

Potentialen hos OpenCRISPR-1 är enorm, och på lång sikt kan den öppna vägen till mycket mer effektiva genbehandlingar.

Istället kan vi föreställa oss att i kombination med den nu under $1 000 kostnaden för individuell genomsekvensering, kan det möjliggöra skräddarsydd genredigering. Så kan CRISPR‑systemet som används för genredigering hos en enskild patient anpassas till hans specifika genom, istället för en generell mall som används för alla.

Det kommer dock att ta tid, vilket demonstreras av det decennium som gick från upptäckten av CRISPR till de första godkända terapierna. Genredigering är aldrig en riskfri verksamhet, och FDA kommer utan tvekan att vara försiktig och kräva mycket data innan de godkänner användning av oprövade genredigeringssystem hos människor.

CRISPR‑företag

Profluent är (än?) inte ett börsnoterat företag, men många andra företag är mycket aktiva i att utveckla CRISPR‑teknik till kommersiella produkter.

1. CRISPR Therapeutics

Det som särskiljer CRISPR Therapeutics (CRSP ) är det stjärnspäckade grundarteamet, vilket inkluderar Dr. Emmanuelle Charpentier vars banbrytande forskning avslöjade nyckelmekanismerna i CRISPR‑Cas9‑teknologin, vilket lade grunden för användningen av CRISPR‑Cas9 som ett mångsidigt och exakt genredigeringsverktyg. Många utmärkelser har erkänt hennes arbete, inklusive Breakthrough Prize in Life Science.

CRISPR Therapeutics utvecklar en effektiv och mångsidig CRISPR/Cas9‑genredigeringsplattform för terapier som behandlar hemoglobinopatier, cancer, diabetes och andra sjukdomar.

Den första terapin de utvecklade var inriktad på blodsjukdomarna β‑thalassemi och sicklecellsjukdom.

De har nu godkänts under det kommersiella namnet Casgevy för båda tillämpningarna. Företagets första allogena CAR‑T‑program som riktar sig mot B‑cellmaligdomar är också i kliniska studier.

Även om sicklecellsjukdom är en sjukdom med ett sannolikt litet marknadssegment, kan de när teknologin är mogen gå vidare till att rikta in sig på andra sjukdomsvektorer.

Framstegen inom CRISPR‑teknik som OpenCRISPR-1 kan vara en stor fördel för företag med godkända produkter som CRISPR Therapeutics och dess partner Vertex. Med ett nytt förbättrat CRISPR‑system skulle de inom några år kunna uppgradera β‑thalassemi‑ och sicklecellsbehandlingarna. Det skulle också förnya den tillhörande immateriella rätten och patenten, vilket gör att Casgevy kan vara en lönsam produkt under längre tid.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Företaget producerar skräddarsydda organismer på begäran för specifika tillämpningar. Det har diversifierat sina tillämpningar brett med många forskningsprogram och partnerskap:

• Cannabinoider
• mRNA‑vaccintillverkning och nukleinsyramedicin
• Livsmedelsproteiner
• Biologisk gödningsmedelsproduktion i samarbete med Bayer
• Programmerbara mikrober för tarmsjukdomar
• Bioremediering av mikroplast
• Biotäkerhet och patogenupptäckt
• Återvinning av avfall och föroreningar

Många av dessa modifieringar förlitar sig på CRISPR eller liknande genredigeringstekniker, särskilt dess CAR‑T‑cancercellterapier.

Genom att erbjuda en färdig plattform för cellengineering blir Ginkgo en nyckelleverantör inom bioteknikindustrin, som går bortom läkemedelsindustrin och in i jordbruk, biotäkerhet och industriella kemiska processer. Företaget erbjuder expertis och snabbhet och kan hjälpa till att minska fasta kostnader och mängden kapitalinvestering som behövs för ett forskningsprojekt.

Detta visas av den mycket mångsidiga uppsättningen av kunder och partners som företaget har haft under de senaste åren.

Källa: Gingko Bioworks

Det är en attraktiv aktie för investerare som vill satsa på genredigering och cellengineeringstekniker, men inte på någon specifik tillämpning. Detta är också vanligtvis mer intressant för tillväxtinriktade investerare.

Framkomsten av öppna, gratisverktyg som OpenCRISPR-1 kan ge en enorm skjuts för företag som Ginkgo, som är mer fokuserade på att utveckla tiotals eller hundratals skräddarsydda organismer och celler än att driva på en specifik version av CRISPR eller en särskild terapi. På så sätt kan de snabbt få tillgång till CRISPR som är specifik för en växtart eller mer effektiv på cannabinoidgener, etc.