Μονοκλωνικά Αντισώματα: Η Πρωτότυπη Θεραπεία Ακριβείας

Η Παλιά Θεραπευτική Μέθοδος

Μέχρι πρόσφατα, η πλειονότητα της φαρμακευτικής βιομηχανίας εστίαζε στην εύρεση νέων χημικών μορίων που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως φάρμακα. Η ιδέα είναι η εύρεση χημικών ενώσεων που επηρεάζουν το σώμα και τα κύτταρα.

Αρχικά, αυτό λειτούργησε πολύ καλά, με την ανακάλυψη ιατρικών (και εμπορικών) θαυμάτων όπως τα αντιβιοτικά και άλλα ισχυρά και κερδοφόρα προϊόντα. Αυτό οφείλεται στο ότι η φαρμακευτική βιομηχανία μπορούσε να βασίζεται στην παραδοσιακή ιατρική και τη φυσική φύση για την παροχή των ενεργών μορίων.

Σταδιακά, έπρεπε να βρουν εντελώς νέα μόρια. Αυτό σήμαινε πολλή δοκιμή και σφάλμα. Κατά κανόνα, η ταυτοποίηση μιας μόνο ιατρικής θεραπείας μπορεί να απαιτήσει έως και 10.000 υποψήφια μόρια. Μια τέτοια διαδικασία είναι φυσικά πολύ χρονοβόρα και δαπανηρή.

Συνοπτικά, αυτή η προσέγγιση μπορεί να περιγραφεί ως «μια λύση που ψάχνει για πρόβλημα». Ξεκινάτε με τη χημεία και καθορίζετε αν μπορεί να κάνει κάτι στο σώμα. Και ιδανικά, να μην σκοτώσει τον ασθενή…

Πηγή: Γιατί το 90% της κλινικής ανάπτυξης φαρμάκων αποτυγχάνει και πώς να το βελτιώσουμε;

Τις περισσότερες φορές, αυτά τα φάρμακα αντιμετωπίζουν μόνο τα συμπτώματα. Μπορείτε να χορηγήσετε παυσίπονα για να αφαιρέσετε το σήμα του πόνου, αλλά δεν λύνει την αιτία του πόνου. Ξέραμε πώς φαίνεται ένα καρκινικό κύτταρο και τι μπορεί να το σκοτώσει, αλλά όχι γιατί έγινε καρκινικό.

Αυτό ανάγκασε τους γιατρούς να δοκιμάζουν τυχαία, ελπίζοντας να βρουν κάτι που λειτουργεί.

Ένα άλλο πρόβλημα με αυτή τη μέθοδο είναι ότι τα ενεργά μόρια τείνουν να έχουν περισσότερες από μία βιοχημικές επιδράσεις. Έτσι, ενώ μπορεί να έχει το επιθυμητό αποτέλεσμα, ας πούμε, στους πνεύμονες, μπορεί επίσης να επηρεάσει την καρδιά, το ήπαρ ή τον εγκέφαλο.

Γι’ αυτό τα περισσότερα φάρμακα έχουν μια μακριά λίστα «παρενεργειών». Αυτό συμβαίνει επειδή είναι μάλλον σπάνιο ένα ενεργό φάρμακο να έχει μόνο την επιθυμητή επίδραση.

Θεραπείες Ακριβείας: Η Νέα Προσέγγιση

Αντί μιας μη στοχευμένης χημικής προσέγγισης, η σύγχρονη ιατρική χρησιμοποιεί ολοένα και περισσότερο το παράδειγμα της θεραπείας ακριβείας. Αυτό βασίζεται σε μια βαθύτερη κατανόηση της βιολογίας, όπου μπορούμε να εντοπίσουμε έναν βιολογικό μηχανισμό και στη συνέχεια να τον αξιοποιήσουμε για ιατρικούς σκοπούς.

Παρόλο που δεν είναι νέο, αυτή η έννοια έχει ενισχυθεί από την επανάσταση της γονιδιωματικής, επιτρέποντας την κατασκευή κατά παραγγελία συγκεκριμένων πρωτεϊνών και την εύρεση νέων πιθανών στόχων.

Προς το παρόν, οι θεραπείες ακριβείας είναι μια αγορά αξίας 500 δισεκατομμυρίων δολαρίων, σύμφωνα με εκτίμηση της Ark Invest. Δεν είναι πλέον μια ιδέα ή ένα δυνητικό φάρμακο, αλλά η κινητήρια δύναμη πίσω από την πλειονότητα της ανάπτυξης του φαρμακευτικού τομέα την τελευταία δεκαετία.

Το μεγαλύτερο μέρος της τρέχουσας αγοράς θεραπειών ακριβείας καθοδηγείται από μονοκλωνικά αντισώματα. Το 2021, ο FDA ενέκρινε τη 100^η μονοκλωνική θεραπεία, και τα μονοκλωνικά αντισώματα αποτελούν 9 από τα κορυφαία 20 θεραπευτικά προϊόντα παγκοσμίως κατά κατάταξη πωλήσεων.

Ένας Βιολογικός Οδηγούμενος Πύραυλος

Τα περισσότερα φάρμακα και βιολογικά μόρια είναι σχετικά μη-ειδικά. Αυτό σημαίνει ότι θα αλληλεπιδρούν με μια ποικιλία βιολογικών στόχων.

Αντίθετα, τα αντισώματα είναι φυσικά σχεδιασμένα να είναι εξαιρετικά συγκεκριμένα, αντιδρώντας μόνο σε ένα συγκεκριμένο αντιγόνο. Αυτό τα καθιστά πολύ χρήσιμο μέρος του ανοσοποιητικού μας συστήματος για την στόχευση συγκεκριμένων παθογόνων. Τα αντισώματα μπορούν επίσης να ενεργοποιήσουν το ανοσοποιητικό μας σύστημα, λειτουργώντας κάπως όπως ένα σύστημα στόχευσης.

Στο σώμα, ένα αντιγόνο θα αντιδράσει σε πολλαπλά αντισώματα, δημιουργώντας ένα πολυκλωνικό μείγμα αντισωμάτων. Για να επιτευχθεί μια πραγματικά στοχευμένη προσέγγιση, απαιτούνται μονοκλωνικά αντισώματα που παράγονται από την επιλογή ενός μόνο λεμφοκυττάρου B.

Τα μονοκλωνικά αντισώματα έχουν χρησιμοποιηθεί κυρίως για θεραπείες καρκίνου, αλλά η λίστα των ασθενειών που μπορεί να αντιμετωπίσει είναι πολύ μεγαλύτερη:

• Απόρριψη μεταμόσχευσης οργάνου.
• Φλεγμονώδεις και αυτοάνοσες διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων των αλλεργιών.
• Λοίμωξη, συμπεριλαμβανομένου του COVID-19.
• Οστεοπόρωση.
• Καταστάσεις του ματιού.
• Ημικρανίες.
• Υψηλή χοληστερόλη.
• Διαταραχές του νευρικού συστήματος.

Τα μονοκλωνικά αντισώματα χρησιμοποιούνται επίσης συχνά σε διαγνωστικές και βιολογικές δοκιμές.

Αν ενδιαφέρεστε, μπορείτε να διαβάσετε περισσότερα για «Τεχνολογικές Προόδους στα Μονοκλωνικά Αντισώματα» σε αυτήν την επιστημονική δημοσίευση.

Εταιρείες Μονοκλωνικών Αντισωμάτων

Οι μονοκλωνικές θεραπείες αποτελούν ολοένα και μεγαλύτερο μέρος του χαρτοφυλακίου των μεγαλύτερων φαρμακευτικών εταιρειών: Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly και AstraZeneca. Ωστόσο, δεδομένου ότι αυτές οι εταιρείες είναι επίσης πολύ ενεργές σε άλλους τομείς, δύσκολα ταιριάζουν με τον ορισμό μιας «εταιρείας αντισωμάτων». Έτσι, αυτή η λίστα εστιάζει σε εταιρείες για τις οποίες τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι βασικό μέρος της δραστηριότητάς τους.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Διάγραμμα τιμής

Το κύριο προϊόν της Regeneron είναι το Duxipent, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα για αυτοάνοσες ασθένειες. Πωλεί επίσης Libtayo, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα για καρκίνο θεραπεία που πρόσφατα εγκρίθηκε για νέα ιατρική ένδειξη. Και τα δύο φάρμακα πωλούνται μέσω συνεργασίας με τη Sanofi. Το τρίτο σημαντικό εγκεκριμένο φάρμακο της Regeneron είναι το Eylea, μια θεραπεία ματιού που δεν είναι αντίσωμα.

Διαθέτει επίσης μια πολύ μεγάλη σειρά προϊόντων σε 9 διαφορετικές θεραπευτικές περιοχές. 8 προϊόντα βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές φάσης III, 12 σε φάση II και 22 σε φάση I. Από τις 42 ενεργές κλινικές δοκιμές, 22 είναι μονοκλωνικά αντισώματα και 13 είναι δι-ειδικά αντισώματα.

Το τρίμηνο Q2 2023 παρουσίασε αύξηση εσόδων κατά 11% σε ετήσια βάση. Ένα μεγάλο μέρος αυτής της αύξησης προήλθε από το Libtayo, με αύξηση 49% σε ετήσια βάση.

Πηγή: Regeneron

Άλλος σημαντικός συντελεστής ήταν το Duxipent, με αύξηση 34% σε ετήσια βάση, χάρη σε πολλαπλές νέες εγκρίσεις εφαρμογών.

Η επιτυχία της Regeneron στα μονοκλωνικά αντισώματα την έχει μετατρέψει από μια νεοσύστατη βιοτεχνολογική εταιρεία σε μια μεγάλη φαρμακευτική εταιρεία που κατευθύνεται προς κεφαλαιοποίηση αγοράς 100 δισεκατομμυρίων δολαρίων. Αυτός ο τομέας παραμένει το κέντρο του ερευνητικού της pipeline, και οι επενδυτές στην εταιρεία θα θέλουν να στοιχηματίσουν ότι οι προηγούμενες επιτυχίες υποδεικνύουν τη μοναδική επιστημονική εξειδίκευση της εταιρείας.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

Wuxi είναι ένας μεγάλος κινεζικός Οργανισμός Κατασκευής Συμβάσεων (CMO) και πρωτοπόρος στο μοντέλο CRDMO, προσθέτοντας ερευνητικές υπηρεσίες στις κλασικές προσφορές CDMO. Αυτό τυπικά θολώνει τη γραμμή μεταξύ των CDMO (Οργανισμοί Συμβάσεων Ανάπτυξης και Κατασκευής) και των πλήρων φαρμακευτικών εταιρειών.

Μπορείτε να διαβάσετε περισσότερα για τους CMO στο αφιερωμένο μας άρθρο: «Top 5 Contract Manufacturing Organization (CMO) Stocks (Οκτώβριος 2023)»

Το μοντέλο CRDMO επικυρώθηκε πρόσφατα με την υπογραφή σύμβασης με τη GSK για αντισώματα αξίας έως 1,4 δισεκατομμυρίων δολαρίων σε δικαιώματα εάν επιτευχθούν όλα τα βασικά ορόσημα.

Το μεγαλύτερο τμήμα του pipeline της Wuxi αφορά τα μονοκλωνικά αντισώματα (mAb), με 284 από 621. Η δεύτερη μεγαλύτερη κατηγορία είναι τα δι-ειδικά αντισώματα (BsAb).

Πηγή: Wuxi Biologics

Τα περισσότερα έσοδα της εταιρείας προέρχονται από τη Βόρεια Αμερική (54%), με το υπόλοιπο από την Κίνα και την Ευρώπη, με την Ευρώπη να παρουσιάζει τη γρηγορότερη σχετική ανάπτυξη.

Τα έργα έχουν αυξηθεί σταθερά, από 103 το 2016 σε 588 το 2022.

Η εταιρεία πέτυχε, για πρώτη φορά, θετικό ελεύθερο ταμειακό ρεύμα το 2022 και κατέγραψε ρεκόρ 3,4 δισεκατομμυρίων RMB (438 εκατομμύρια $).

Πηγή: Wuxi Biologics

Η Wuxi εστιάζει στο τμήμα υψηλής ανάπτυξης των βιολογικών προϊόντων, ιδιαίτερα των μονοκλωνικών αντισωμάτων. Οι δυνητικοί επενδυτές θα θέλουν να κατανοήσουν πλήρως τα πλεονεκτήματα και τους περιορισμούς του επιχειρηματικού μοντέλου CRDMO. Θα εξετάσουν επίσης τη μελλοντική επέκταση σε περισσότερα ευρωπαϊκά έργα και ίσως άλλες ασιατικές χώρες.

Συνολικά, η Wuxi Biologics αποτελεί έναν τρόπο να στοιχηματίσετε στα μονοκλωνικά αντισώματα ως κατηγορία θεραπείας, αλλά με επένδυση που εστιάζει περισσότερο στην ανάπτυξη και την κατασκευή τους αντί στη εμπορευματοποίηση νέων φαρμάκων, η οποία μπορεί να εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών.

3. UCB SA

Η UCB (Union Chimique Belge) είναι μια ευρωπαϊκή φαρμακευτική εταιρεία.

Σχεδόν το ήμισυ των πωλήσεων της UCB προέρχεται από το CIMZIA, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που αντιμετωπίζει διάφορες αυτοάνοσες ασθένειες. Ο άλλος μεγάλος τομέας για την εταιρεία είναι η νευρολογία (σε μπλε παρακάτω), με φάρμακα για επιληψία (Keppra, BRIVIACT και VIMPAT) που αποτελούν κατά πολύ το μεγαλύτερο μέρος των πωλήσεων σε αυτό το τμήμα.

Πηγή: UCB

Η εταιρεία έχει πρόσφατα λανσάρει νέα φάρμακα:

• Fintepla (fenfluramine) για το σύνδρομο Dravet / σύνδρομο Lennox-Gastaut, και οι δύο σπάνιες μορφές επιληψίας.
• Evenity, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα για οστεοπόρωση.
• Binzelx, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα για ψωρίαση.
• Ristigo, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα για μυασθένεια του γκράβι, μια νευρομυϊκή νόσο.

Το Evenity είναι τώρα ηγέτης στον τομέα του, με μερίδιο αγοράς πάνω από 30% δύο χρόνια μετά την κυκλοφορία. Το Bimzlex έχει επίσης μερίδιο 35% στην αγορά του.

Το pipeline της εταιρείας είναι επίσης πλούσιο σε περισσότερα μονοκλωνικά αντισώματα, με 3 φάρμακα και 5 κλινικές δοκιμές σε σύνολο 11 φαρμάκων σε ανάπτυξη. 5 από αυτές τις κλινικές δοκιμές βρίσκονται στη φάση III, με αποτελέσματα κορυφαίου επιπέδου ή υποβολή αναμενόμενη το 2024.

Πηγή: UCB

Η UCB διαθέτει μοναδική εξειδίκευση στις ειδικότητες της στην επιληψία, καθώς και αποδεδειγμένο ιστορικό ανάπτυξης επιτυχημένων μονοκλωνικών θεραπειών από αυτοάνοσες ασθένειες έως οστεοπόρωση.

Οι επιτυχημένες κυκλοφορίες της εταιρείας της επέτρεψαν να ανακάμψει μετά από λίγα χρόνια όταν θεωρούνταν σε πτώση με ένα γηράσκον πλαίσιο προϊόντων. Παρόλα αυτά, διαπραγματεύεται στην ίδια τιμή με το 2014, και εάν τα νέα προϊόντα συνεχίσουν να αυξάνουν τα έσοδα της εταιρείας, η μετοχή μπορεί να είναι υποτιμημένη.

Με τον ίδιο τρόπο, εάν τα προϊόντα στη φάση III των κλινικών δοκιμών εγκριθούν και είναι εμπορικά επιτυχημένα, αυτό θα μπορούσε να βοηθήσει την εταιρεία να εισέλθει σε μια νέα εποχή βιώσιμης ανάπτυξης.

4. Abcam plc

Η δημιουργία ή η εύρεση χρήσιμων νέων μονοκλωνικών αντισωμάτων μπορεί να είναι προκλητική, με πολλά τεχνικά ζητήματα που ενδέχεται να εμποδίζουν αυτή τη διαδικασία. Εδώ η Abcam μπορεί να βοηθήσει, με πολλαπλές αφιερωμένες πλατφόρμες για την ανάπτυξη νέων αντισωμάτων.

Η εταιρεία είναι ένας μεγάλος πάροχος υπηρεσιών για τη βιοεπιστημονική βιομηχανία, παρέχοντας ανάπτυξη αντισωμάτων, αλλά και τεχνολογίες επεξεργασίας γονιδίων CRISPR, πλατφόρμες ανασυνδυασμένων πρωτεϊνών και τεχνολογίες σήμανσης αντισωμάτων.

Η εταιρεία επεκτείνει το εύρος του χαρτοφυλακίου της των 29.000 αντισωμάτων που χρησιμοποιούνται στην έρευνα, με πλέον πάνω από 20% του παγκόσμιου υλικού έρευνας αντισωμάτων να αναφέρει προϊόντα της Abcam. Τουλάχιστον ένα προϊόν της Abcam αναφέρεται σε πάνω από 50% όλων των ερευνητικών εργασιών βιοεπιστήμης.

Πηγή: Abcam

Η εταιρεία διαθέτει πάνω από 450 αντισώματα επικυρωμένα για διαγνωστική χρήση και πάνω από 20 προϊόντα που είναι εγκεκριμένα από τον FDA ή βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές μέσω συνεργατών. Ένα βασικό πλεονέκτημα των προϊόντων Abcam είναι η χρήση κουνελιών αντί ποντίων για τη μαζική παραγωγή μονοκλωνικών αντισωμάτων, παράγοντας υψηλότερη συγγένεια και πιο ακριβή στόχευση (δείτε «πλεονεκτήματα των RabMabs”).

Τον Αύγουστο του 2023, η Abcam ήταν αντικείμενο προσφοράς εξαγοράς από τη Danaher Corporation (DHR ) (DHR) για 24 $ ανά μετοχή. Μέχρι στιγμής, η συμφωνία φαίνεται να προχωρά και βρίσκεται πάνω από την τιμή μετοχής της Abcam τη στιγμή της συγγραφής αυτού του άρθρου. Η Danaher είναι ένας ακόμη μεγαλύτερος προμηθευτής στη βιοεπιστημονική βιομηχανία, του οποίου η τιμή μετοχής έχει αυξηθεί 20 φορές από το 2000.

DHR Διάγραμμα τιμής

Είτε μόνη της είτε ως μέρος της Danaher, η Abcam είναι πιθανό να παραμείνει κεντρικός προμηθευτής μονοκλωνικών αντισωμάτων για τη βιοεπιστημονική βιομηχανία και διάφορες ιατρικές θεραπείες, είτε ήδη εγκεκριμένες είτε σε κλινικές δοκιμές. Σε περίπτωση εξαγοράς, οι μέτοχοι της Abcam θα μπορούν να αποκομίσουν το πριμ μεταξύ της τρέχουσας τιμής και της τιμής εξαγοράς και στη συνέχεια να επανεπενδύσουν αυτό το κεφάλαιο σε μετοχές της Danaher εάν το επιθυμούν.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Διάγραμμα τιμής

Η Ultragenyx είναι εξειδικευμένη στην ανάπτυξη φαρμάκων και θεραπειών για σπάνιες ασθένειες. Από την IPO της, έχει εξαιρετικό ιστορικό στην έγκριση των φαρμάκων της, με περισσότερες εγκρίσεις για ενδείξεις σπάνιων ασθενών από τους ηγέτες του κλάδου και βιοτεχνολογικούς γίγαντες όπως η Genzyme (αγορασμένη από τη Sanofi το 2011 για 20 δισεκατομμύρια $).

Πηγή: Ultragenyx

Ενώ τα 2 εμπορευματοποιημένα φάρμακα (MEPSEVII & DOLJOVI) δεν είναι μονοκλωνικά αντισώματα, 3 μονοκλωνικά αντισώματα στο pipeline της έχουν επίσης εγκριθεί, καθένα για διαφορετική σπάνια ασθένεια, επιπλέον μιας ακόμη μονοκλωνικής θεραπείας σε φάση III. Το pipeline περιλαμβάνει επίσης 6 γονιδιακές θεραπείες (3 σε φάση III) και 2 θεραπείες mRNA, καθεμία για διαφορετική σπάνια ασθένεια.

Πηγή: Ultragenyx

Παρόλο που δεν είναι κερδοφόρα λόγω των εξόδων Έρευνας & Ανάπτυξης, η εταιρεία σχεδιάζει να είναι θετική ταμειακή ροή μέχρι το 2026, με έσοδα που θα τριπλασιαστούν μέχρι τότε. Παρά τα εξαιρετικά θετικά αποτελέσματα της προσπάθειας R&D, οι τιμές των μετοχών Ultragenyx έχουν μειωθεί από το υψηλό τους το 2021, αντανακλώντας το αποθαρρυντικό κλίμα στις νεοσύστατες βιοτεχνολογικές εταιρείες.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Διάγραμμα τιμής

Η MacroGenics (MGNX ) είναι μια βιοτεχνολογική εταιρεία αφιερωμένη στην ανάπτυξη θεραπειών αντισωμάτων για τον καρκίνο. Διαθέτει ήδη ένα εγκεκριμένο προϊόν, Margenza, για τον καρκίνο του μαστού.

Η εταιρεία έχει αναπτύξει 3 διαφορετικές τεχνολογικές πλατφόρμες και ελπίζει να αυξήσει την αποδοτικότητα και να μειώσει την τοξικότητα σε σύγκριση με τις υπάρχουσες μονοκλωνικές αντισωμικές θεραπείες για τον καρκίνο.

Πηγή: Macrogenics

Το pipeline R&D αποτελείται κυρίως από προϊόντα σε φάση 1 ή 2 κλινικών δοκιμών και 2 μόρια σε προ‑κλινικό στάδιο.

Η MacroGenics έχει αρκετά προγράμματα συνεργασίας με τις Gilead, Incyte και Synaffix, για τα οποία έλαβε 210 εκατομμύρια δολάρια προκαταβολικά, με δυνατότητα έως 2,55 δισεκατομμυρίων δολαρίων σε ορόσημα και κλιμακωτά δικαιώματα εάν το προϊόν εμπορευματοποιηθεί.

Η εταιρεία έχει επίσης συμβάλει στη δημιουργία του TZIELD, ενός «εμβολίου» που χρησιμοποιείται για την καθυστέρηση της εμφάνισης του Στάδιο 3 διαβήτη τύπου 1. Η εταιρεία έχει ήδη λάβει 210 εκατομμύρια δολάρια από τη Sanofi, με 380 εκατομμύρια δολάρια υπόλοιπης ενδεχόμενης πληρωμής για ρυθμιστικά και εμπορικά ορόσημα, επιπλέον των πιθανών δικαιωμάτων.

Πηγή: Macrogenics

Όπως οι περισσότερες βιοτεχνολογικές εταιρείες πρώιμου σταδίου, η MacroGenics πρέπει να συνεχίσει να παραδίδει τα ορόσημα R&D της για να παραμείνει βιώσιμη. Έτσι, πρόκειται για μια τυπική βιοτεχνολογική επένδυση υψηλού κινδύνου και υψηλής απόδοσης, όπου η επιτυχία δεν είναι σίγουρη αλλά θα σήμαινε μεγάλη άνοδο στην αξία της εταιρείας.