Illumina (ILMN): בניית הבחירות והאתים של העידן הגנומי

עקומת עלות רצף הגנום

במשך רוב ההיסטוריה של הרפואה, הרופאים הוגבלו להתבונן בסימפטומים ולנסות להקל עליהם. זה נכון במיוחד לגבי מחלות לא זיהומיות הנובעות מתפקוד לקוי בגוף, לרבות מחלות גנטיות.

עם גילוי המבנה והתפקוד של ה-DNA, זכה בפרס נובל לרפואה לשנת 1962, התחלנו להבין טוב יותר כיצד המערכת הביולוגית פועלת באמת. טכנולוגיית PCR, זכתה ב- פרס נובל לרפואה לשנת 1993, יפתחו דרכים חדשות לנתח אותו.

מצב זה התרחב עוד יותר כאשר החלו לרצף גנומים מלאים. הגנום האנושי הראשון רוצף בשנת 2003 לאחר 13 שנים של עבודה קשה, בעלות של 3 מיליארד דולר. במהירות, ריצוף גנום מלא החל להפוך לזול יותר ויותר. עד שנת 2007, ריצוף גנום מלא יעלה "רק" מיליון דולר.. עד 2014, רק 1,000 דולר. כיום, העלות עומדת על כ-200 דולר ועדיין יורדת.

זה מחקה חוק מור, שהפך את המחשבים לחלק מחיי היומיום שלנו על ידי חיזוי שמספר הטרנזיסטורים לאינץ' רבוע במיקרו-שבב יוכפל מדי שנה בעוד שעלות הייצור לכל רכיב תפחת בחצי.

עם זאת, הירידה בעלויות הגנומיות הייתה מרהיבה עוד יותר. זה התאפשר על ידי NGS: Next Generation Sequencing. הוא משתמש בהתקדמות של שבבי סיליקון, אבל במקום לקרוא קוד בינארי, הוא קורא קוד גנטי. וככל שייצור שבבי סיליקון התקדם יותר, כך NGS נעשה יעיל יותר.

רק בעשר השנים האחרונות, העלות לגנום קרסה עד כדי כך שהיא הופכת לבדיקה זולה מבין ארסנל הבדיקות העומדות לרשות אנשי מקצוע רפואיים.

מקור: Illumina

במרכז המהפכה הזו עמדה חברת מכונות רצף הגנום הגדולה ביותר: Illumina.

סקירה כללית של אילומינה

אילומינה לפי מספרים

ללא ספק היצרנית הגדולה ביותר של מכונות רצף גנום, Illumina הייתה חלוצה בתחום ודחפה קדימה את טכנולוגיית הרצף במשך עשרות שנים.

יש לו כיום 22,000+ סיקוונסרים מותקנים ב-165 מדינות.

כמחצית מהחומרים המתכלים של מכונות הריצוף של אילומינה משמשים ביישומים קליניים, כאשר המחצית השנייה משמשת במעבדות מחקר ציבוריות ופרטיות. ביישומים קליניים, מחצית מהביקוש מגיע מאונקולוגיה, ואחריה בדיקות מחלות גנטיות (GDT).

מקור: Illumina

רוב ההכנסות של אילומינה הן מאמריקה ואירופה, כאשר רק 7% מגיעים מסין. So הסיווג האחרון של Illumina ב"רשימת הישויות הלא מהימנות" של סין בתגובה למכסים של טראמפ לא צפויות להיות השלכות גדולות. עם זאת, הדבר עשוי לעצור את תוכניות החברה להרחיב את הייצור המקומי שלה בסין כך שיכלול גם מכשירים וגם חומרים מתכלים עד 2028.

מקור: Illumina

קריאה קצרה של Genomics

אילומינה מתמקדת בקריאת רצף גנטי קצר. זה אומר שהוא קורא מקטעים קטנים של הגנום בזה אחר זה, לפני שהוא מרכיב אותו למכלול קוהרנטי.

זה לא בהכרח סוג הרצף המשמש לפרויקטי מחקר מורכבים, המעדיפים רצף לקריאה ארוכה, אבל זה הנפוץ ביותר. Long-read הופך בהדרגה לנישה שנבחרה על ידי יריבה ותיקה של אילומינה, מדע ביולוגי פסיפיק (PACB -3.26%).

קריאה קצרה היא השיטה המשמשת לגנוטיפים, גילוי גרסאות נוקלאוטיד בודדות הקשורות למחלה גנטית (המקרה השכיח ביותר), וגילוי מוקדם של סרטן באמצעות ביופסיה נוזלית (עוד על הטכנולוגיה והשוק להלן).

החברה צופה כי הביקוש ל-NGS (ריצוף הדור הבא) יגדל ב-18% CAGR עבור יישומים קליניים וב-6% CAGR עבור מחקר, מה שיגדיל את סך שוק הפתיחה (TAM) של המגזר מ-100 מיליארד דולר עבור יישומים קליניים ול-25 מיליארד דולר עבור מחקר עד 2033.

מקור: Illumina

מודל עסקי ונתח שוק

Illumina מרוויחה קצת כסף כאשר מוכרת את מכונת הרצף שלה, אבל עיקר ההכנסה שלה היא מהחומרים המתכלים המשמשים להפעלת המכונות הללו ולביצוע הרצף. חומרים מתכלים אלו הם כימיקלים מיוחדים וגדילי DNA, כאשר כל מכונת רצף פועלת בדרך כלל רק עם המוצרים שסופקו על ידי היצרן המקורי.

לדוגמה, ברבעון הרביעי של 4, 2024 מיליון דולר מתוך סך ההכנסות של 698 מיליארד דולר היו ממכירות מתכלים. חלק גדול מההכנסות החוזרות הללו קשורות למכונת הרצף המהירה האחרונה של Illumina NovaSeq X, שוחרר בסוף 2023 וכעת בפריסה מלאה, אחראי ל-2040% מסך ההכנסות מתכלים.

כך שזה לא רק יוצר זרם קבוע של הכנסות לאילומינה, אלא גם נועל את לקוחותיה בשותפות ארוכת טווח עם החברה.

לקוחות קיימים יכולים גם להסס מלהחליף לספק אחר מכיוון שהמחקר או הפרוטוקולים הרפואיים הקיימים שלהם מכוילים עם מכונות Illumina. זה יכול להיות גם קשה להשוות תוצאות בין מכונות שונות למחקר המשך.

אז כל עיצוב מחדש יהיה יקר וגוזל זמן, וכרוך גם בהכשרה מחדש של הטכנאים והחוקרים המבצעים את הרצף.

מבחינה היסטורית, ההשפעות הללו, הנעילות לקוחות קיימים במערכת האקולוגית של Illumina, היוו יתרון תחרותי חזק, והגבילו מאוד את יכולתם של מתחרים כמו Pacific Biosciences לחדור לשוק.

שיקוף של הדומיננטיות הזו בשוק, לאילומינה היה יותר מ-90% נתח שוק של בדיקות גנומיקה קלינית ב-2024.

אז בעוד ששווקי נישה ואזורי מחקר ספציפיים רואים יותר תחרות (כמו PacBio שקראתי זמן רב, Element Bioscience תפוקה בינונית, או Ultima Genomics ריצוף בעלות נמוכה), Illumina עדיין שולטת ברוב שוק ה-DNA והגנום.

הביצועים הפיננסיים של אילומינה

למרות ההתקדמות המהירה בטכנולוגיה הגנומית, ואישור התרופה הראשונה לעריכת גנים מבוססת CRISPR עבור CRISPR Therapeutics (CRSP -2.93%) (עקוב אחר הקישור לדוח ההשקעות המשויך), השנים האחרונות היו קשות עבור המשקיעים של אילומינה.

זאת בעקבות ירידה כללית במגזר הביוטק, לאחר צמיחה חזקה וציפיות חזקות עוד יותר במהלך שנות המגפה, שהגיעו לשיא ב-2021.

מקור: אוצר Google

נתוני שוק המניות הללו אינם משקפים את צמיחת החברה, עם צמיחה של 30% משנה לשנה בפעילות הריצוף, במיוחד עקב אימוץ גובר של מכשירים בעלי תפוקה גבוהה ובינונית.

ואילומינה הוציאה כמויות אדירות של כסף במו"פ כדי להכין את הדור הבא של טכנולוגיית רצף, בסביבות 1.2 מיליארד דולר רק ב-2024.

העתיד של אילומינה

מולטיומיקה

הופעתו של רצף גנום זול ואוטומטי יצרה מבול של נתונים ביולוגיים כמו שלא היה מעולם.

במקביל, המורכבות העצומה של מערכות חיים הובילה הופעתה של מולטיומיקה, תחום הממזג את כל תת-מגזרי האומיקה של מדעי הביולוגיה ונחשב כשלב הבא בביוטכנולוגיה:

• גנומיקה: ניתוח רצף ה-DNA בגרעין התאים.
• תעתיק: הניתוח של mRNA הנושא את הוראות ה-DNA.
• אפיגנומיה: שינוי הגנום מבלי להשפיע על הרצף הגנטי, או "אפיגנטיקה".
• פרוטאומיקה: ניתוח חלבונים, כולל שינוי חלבונים עם סוכרים ("פוסט-תרגום").
• מטבולומיה: ניתוח תרכובות כימיות וחילוף החומרים.
• מיקרוביומיקה: הניתוח של כל החיידקים החיים בתוך הגוף או על הגוף.
• מולטיומיקה חד-תאית: הניתוח המולטיומי על תאים בודדים.
• ביולוגיה מרחבית: ניתוח בתלת מימד של מיקומם של mRNA, חלבונים או תאים ספציפיים.

מקור:  מחקר ארון קודש

תחומים חדשים צצים, כמו למשל, אגריגנומיקה (גנומיקה לשיפור התשואות החקלאיות), גנומיקה אקולוגית (הערכה מדויקת של בריאותה של מערכת אקולוגית ו המגוון הגנטי שלו), או ביולוגיה סינתטית (יצירת גנים חדשים, תכונות או אורגניזמים שלמים עם מטרה מסוימת).

למרות שזה עשוי להיראות מכריע (וזה במידת מה אפילו עבור החוקרים בתחום), יש להבין שני אלמנטים כדי להבין את מהפכת המולטיומיקה:

• הגנומיקה נשארת במרכז המולטיומיקה כמערך הנתונים המובן ביותר, ו"סט ההוראות" מארגן את כל שאר התופעות הביולוגיות באורגניזמים חיים. לעתים קרובות זהו האלמנט המקשר בין נתוני מולטיומיקים שונים.
• התקדמות במקביל בניתוח נתונים ובינה מלאכותית היא עזרה עצומה בהפיכת מבול הנתונים הזה לשימושי, במיוחד על ידי התאמה לנתונים גנומיים.

בתגובה לפיצוץ זה במורכבות הנתונים הביולוגיים, Illumina צומחת במהירות גם לחברת תוכנה, המחפשת לספק פתרונות משולבים באופן מקורי במספר נקודות של ניתוח מולטיומי.

מקור: Illumina

זה מושג גם עם שותפויות הדוקות עם שחקנים רבים כדי לשלב יחד נתונים וכלים גנומיים: תוכניות גנומיקה לאומיות, Nvidia (NVDA +% 0.17), מעבדות קליניות רחבות, וכו '

מקור: Illumina

תעתיק

תחום צומח מלבד הגנומיקה הוא טרנסקריפטומיקה, מדע ניתוח ה-mRNA, המולקולות הנושאות את מידע ה-DNA ויצירת חלבונים שימושיים. אם ה-DNA הוא התוכנית לחלקי המכונות הביולוגיות (חלבונים), mRNA הוא ערכת ההוראות המפרטת כמה להכין ולאן החלקים הולכים.

אז, התעתיק נותן לנו כמה, מתי והיכן גן פעיל. עד כה, ניתוחים כאלה נעשו בעיקר על גנים ממוקדים, עם רצף תעתיק מלא הצעה די יקרה, ואתגרים טכניים.

Illumina הכריזה לשנת 2026 על מכונת תעתיקים מלאה חדשה המשלבת תעתיק ל ביולוגיה מרחבית, מגזר שנשלט עד כה ברובו על ידי 10x Genomics (TXG -3.54%).

הטכנולוגיה המרחבית של Illumina תאפשר לחוקרים לבחון את הקרבה המרחבית של מיליוני תאים לכל ניסוי, המתאפשרת על ידי אזור לכידה גדול פי תשעה מהטכנולוגיות הקיימות, וברזולוציה גדולה פי ארבעה.

כפתרון מלא מקצה לקצה, הוא גם יספק את התמורה הגבוהה ביותר עבור חוקרי תא בודד ומרחבי בנקודת מחיר משתלמת יותר. הפתרון המרחבי עולה על תקני התעשייה מבחינת קנה מידה ודיוק.

מקור: חוט חדשות יחסי ציבור.

פתרון זה יהיה תואם ל Illumina"S רצפי NextSeq ו- NovaSeq, מה שיעזור להפחית את העלות של תוכניות בקנה מידה גדול.

המהלך האגרסיבי הזה ל-transcriptomics וביולוגיה מרחבית ישלים השקת פתרון הפרוטאומיקה שלה על ידי אילומינה במחצית הראשונה של 2025 (ניתוח חלבון) כדי להגביר עוד יותר את תפקידו בניתוח מולטיומי.

ביופסיה נוזלית

מלבד רפואה אינדיבידואלית באמצעות גנום מלא ומחקר מולטיומי מורכב, יישום גדל במהירות של רצף הוא בטיפול בסרטן.

כיום, ריצוף גנום מלא של תאי סרטן שנאספו באמצעות ביופסיה הפך למרכיב מפתח בטיפול בסרטן, המסייע לאונקולוגים לקבוע איזה טיפול יעבוד בצורה הטובה ביותר על חולה נתון, מה שמניע את המכירות של אילומינה בשוק הקליני.

עם זאת, נפתח שוק חדש וגדול אף יותר בגילוי מוקדם של סרטן, שיטה הנקראת ביופסיה נוזלית. הוא מזהה רצפים גנטיים חריגים של סרטן, או ctDNA (DNA של גידול במחזור).

מה שמייחד אותו הוא שהוא לא מסתמך על רדיוגרפיה ספציפית לאיברים או ביופסיה אלא על דגימת דם פשוטה.

נקראת גם Multi-Cancer Earlier Detection (MCED), שיטה זו ידועה כעובדת, אך הייתה עד כה יקרה ובלתי אמינה מכדי לשמש בסביבה קלינית, ועוד פחות מכך לאיתור סרטן בהקרנת אוכלוסיה כללית.

הודות לכלי רצף חזקים יותר, זה משתנה במהירות.

מקור: ארק Invest

סאגת הגביע

כאן זה נהיה קצת מסובך עבור אילומינה. החברה הייתה חלוצה בתחום הביופסיה הנוזלית ופיתחה באופן פנימי מחלקה משלה, תוך שהיא דחפה את הטכנולוגיה על ידי מינוף המומחיות העמוקה שלה באיתור חומר גנטי, כחברה בשם Grail.

לאחר מכן היא מפיקה את החברה מאילומינה שנרכשה מאוחר יותר במחיר גבוה בהרבה ממחיר ההנפקה, וכעת היא נאלצת לחזור לספין-אוף על ידי רשויות התחרות בארה"ב ובאיחוד האירופי.

אז Grail היא כעת חברה משלה עצמאית לחלוטין מאילומינה, ורשומה בנאסד"ק (GRAL +% 6.44).

כל המחדל גרם משקיעים להטיל ספק בכנות מועצת המנהלים של אילומינה ותרם עוד לביצועים הנמוכים של מחיר המניה של אילומינה בשנתיים האחרונות. במיוחד כאשר המשקיע האקטיביסט קרל אייקן מערער באופן פעיל את העניינים, בסופו של דבר הוביל למנכ"ל של אילומינה יְצִיאָה.

עם זאת, זה קיים בעבר, וגריייל מתקדמת מאז ההנפקה שלה, עם ביטוח בריאות חדש שמוסיף את בדיקות הגילוי המוקדם של Grail לגילוי מוקדם של סרטן, כולל TRICARE, שהיא אחת מקופות החולים הגדולות בארה"ב.

החברה מכרה כמעט פי 3 יותר בדיקות ב-2024 מאשר ב-2022, ומצפה שהצמיחה תמשיך בשנים הקרובות, עוד לפני שתתחיל במדינות אחרות מלבד ארה"ב.

גריל היא רק אחת מחברות ביופסיה נוזליות רבות, ועכשיו כשאילומינה לא מחזיקה בה ישירות, חברות אחרות לביופסיה נוזלית (כמו Exact Sciences Corporation (EXAS -0.06%), Guardant Health (GH -1.09%), או Natera (NTRA -1.25%)) יש סיכוי נמוך יותר לבחור בטכנולוגיית רצף מתחרה מאשר Illumina. השוק לביופסיה נוזלית צפוי לגדול ב-13.9% CAGR עד 2034.

מקור: חקר עדיפות

אז למרות שזו הייתה הסחת דעת לא רצויה, בסופו של דבר, הספין-אוף של Grail עשוי לעזור לאילומינה להישאר הספקית העיקרית של רצפי רצף גנטיים המשמשים בטכנולוגיות של ביופסיה נוזלית, שלא ברור באיזה ספק בדיקה נעשה שימוש.

פרספקטיבה ארוכת טווח

אילומינה הייתה תורמת מרכזית למהפכה הגנומית המתמשכת בביוטכנולוגיה וברפואה. זה רק עכשיו מתחיל להגיע לתודעת הזרם המרכזי, עם טיפולי עריכת גנים למחלות נדירות ובדיקת סרטן, השוק הראשון של מיליארדים שצץ מגישה חדשה זו של רפואה.

אלו גם תחומים עם חדירת שוק עדיין נמוכה לטכניקות של רצף הדור הבא (NGS), מה שנותן להם מקום לגדול פי 10-20 על ידי החלפת טכנולוגיות ישנות יותר, פחות רגישות, יקרות יותר או פולשניות יותר.

מקור: מחקר ארון קודש

בטווח הארוך, סביר להניח שטכנולוגיית הגנומיקה והמולטיומיקה תהפוך לחלק מחיי היומיום שלנו. לדוגמה, לכל יילוד עשוי ביטוח הבריאות להציע ניתוח גנומי מלא מהיום הראשון שלו.

לאחר מכן ניתן להשתמש בנתונים אלה כדי לכוונן את בחירת התרופה לשימוש ואת המינון שלהן, להעריך את הסיכונים לסרטן ספציפי או סיכונים בריאותיים אחרים, ואפילו לספק את העצות הטובות ביותר לאורח החיים לאמץ בהתאם.

זה יתרחש ככל הנראה במקביל לטכנולוגיית בינה מלאכותית המזרזת את הפיתוח של תרופות וטיפולים חדשים, כמו גם טיפול בכמות האדירה של נתונים שהמדע מולטיומיקה מייצר.

מקור: מחקר ארון קודש

סיכום

Illumina היא אחת המניות המובילות ב"קטיף ואת" של מגזר הביוטק, המובילה את העלות בהורדת העלות של ניתוח גנומיקה. כעת היא מתפתחת לחברת מולטי-אומיקה מן המניין, ממנפת את המוניטין הכוכבים הקיים שלה ואת פארק הרצף המותקן שלה כדי להתרחב למגזרי המפתח החדשים של האומיקה או התעתיק והפרוטאומיקה.

זה יהיה גם כלי אנליטי מרכזי לקלינאים, עם חשיבות הולכת וגוברת עם הזמן, החל מבדיקת ביופסיה נוזלית לסרטן בלתי נראה ושקט באמצעות דגימות דם בלבד.

בטווח הארוך, סמנים ותובנות חדשות לגבי גופנו ייצרו ככל הנראה ביקוש נוסף לניתוחי גנומיקה ומולטיומיקה, מה שיהווה חלק מכלי המניעה לשמור אותנו בריאים ולזהות בעיות בריאותיות עוד לפני הופעת התסמינים.

עם זאת, פעילות מניית החברה הייתה מאתגרת עבור המשקיעים, עם מגזר הביוטכנולוגיה במיתון בשילוב עם החלטות פחות אידיאליות בנוגע ל-Grail על ידי הנהלת החברה.

עם אנשים חדשים אחראים ו-Grail נמכרו (שוב), הדרך חזרה למצוינות טכנית בניתוח ביולוגי ברורה כעת, וכך גם מערך הכלים של תוכנה, פרוטאומי, ביולוגיה מרחבית ותעתיק לשנתיים הקרובות.

האחרון ב- Illumina