Πέντε εταιρείες κυτταρικών θεραπειών: ιστορική επισκόπηση του 2023

Η Δύναμη του Βλαστοκυττάρου

Το σώμα μας αποτελείται από εκατοντάδες εξειδικευμένους τύπους κυττάρων. Οι νευρώνες και τα κύτταρα των μυών, των αγγείων, του ήπατος και των νεφρών διαφέρουν στη βιοχημεία, στο μέγεθος, στο σχήμα και στη λειτουργία τους.

Η ανάπτυξή μας ξεκινά από ένα γονιμοποιημένο ωάριο. Κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη τα κύτταρα εξειδικεύονται. Τα περισσότερα διατηρούν το ίδιο βασικό γονιδίωμα, αλλά αυτό δεν τα καθιστά όλα βλαστοκύτταρα. Τα βλαστοκύτταρα μπορούν να αυτοανανεώνονται και να διαφοροποιούνται. Ένα ώριμο μυϊκό κύτταρο συνήθως δεν γίνεται νευρώνας, αλλά ο εργαστηριακός επαναπρογραμματισμός μπορεί να επαναφέρει ορισμένα εξειδικευμένα κύτταρα σε πολυδύναμη κατάσταση. Δύο σημαντικές κατηγορίες είναι:

• Πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (pluripotent): μπορούν να δώσουν σχεδόν όλους τους τύπους κυττάρων του σώματος.
• Πολυδυναμικά βλαστοκύτταρα περιορισμένου εύρους (multipotent): δίνουν ορισμένους συγγενικούς τύπους κυττάρων ενός ιστού ή συστήματος.

Πηγή: BioRad

Η ικανότητα διαφοροποίησης δημιουργεί σημαντικές θεραπευτικές δυνατότητες. Ερευνητές εξετάζουν την αποκατάσταση καρδιακού ιστού μετά από έμφραγμα, την αντικατάσταση νευρικών κυττάρων σε νευροεκφυλιστικές νόσους και την αντιμετώπιση κακώσεων του νωτιαίου μυελού. Πρόκειται για διαφορετικά ερευνητικά πεδία, όχι για γενικά καθιερωμένες θεραπείες.

Θεραπεία με Βλαστοκύτταρα

Αυτό το δυναμικό είναι γνωστό εδώ και καιρό, αλλά μερικά προβλήματα εμποδίζουν την πορεία:

1. Τα βλαστοκύτταρα είναι σπάνια στο σώμα και απαιτούν συγκεκριμένες συνθήκες για να παραμείνουν ζωντανά.
2. Το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή μπορεί να απορρίψει βλαστοκύτταρα από κάποιον άλλο, όπως συμβαίνει συχνά με τις μεταμοσχεύσεις οργάνων.
3. Η μετατροπή των βλαστοκυττάρων σε επιθυμητό χρήσιμο διαφοροποιημένο ιστό είναι δύσκολη να ελεγχθεί.

Η πρώτη προσπάθεια προσπαθούσε να αναπαράγει το χημικό περιβάλλον των βλαστοκυττάρων και της διαφοροποίησής τους. Είχε κάποιες περιορισμένες επιτυχίες, αλλά δεν ήταν αρκετό.

Όπως συμβαίνει με πολλά πράγματα στη βιοτεχνολογία, η βαθύτερη κατανόηση του DNA & RNA επέτρεψε πραγματική πρόοδο.

Η μελέτη της διαφοροποίησης βοηθά τους ερευνητές να ελέγχουν καλύτερα την ανάπτυξη των κυττάρων. Μπορούν επίσης να επαναπρογραμματίζουν ορισμένα εξειδικευμένα κύτταρα ασθενών ώστε να δημιουργούν επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα.

Θεραπευτικά πεδία για τα βλαστοκύτταρα

Η κυτταρική αποκατάσταση έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον όταν υγιείς ιστοί καταστρέφονται ή χάνουν τη λειτουργία τους. Η εισαγωγή νέων κυττάρων μπορεί να βοηθήσει, αλλά η ασφαλής ενσωμάτωση, η ανοσολογική απόρριψη και η αποτελεσματικότητα διαφέρουν ανά πάθηση. Ενδεικτικά πεδία είναι:

• Νευρολογικές: ο θάνατος νευρώνων ή άλλων νευρικών κυττάρων συμβάλλει σε αρκετές νευρολογικές παθήσεις. Η αντικατάστασή τους ερευνάται, αλλά η δημιουργία των κατάλληλων λειτουργικών συνδέσεων παραμένει σημαντική δυσκολία.
• Καρδιαγγειακές: το έμφραγμα μπορεί να νεκρώσει τμήμα του καρδιακού μυός. Η κυτταρική αποκατάσταση του κατεστραμμένου ιστού αποτελεί αντικείμενο έρευνας.
• Διαβήτης τύπου 1: το ανοσοποιητικό σύστημα καταστρέφει τα κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη. Η αντικατάστασή τους μπορεί να αποκαταστήσει την παραγωγή ινσουλίνης σε ορισμένους ασθενείς, αλλά πρέπει να αντιμετωπιστούν η απόρριψη και η αυτοανοσία. Δεν πρόκειται για εγγυημένη πλήρη ίαση.
• Νεφρική ανεπάρκεια: η σοβαρή βλάβη των νεφρών περιορίζει το φιλτράρισμα του αίματος. Αναγεννητικές προσεγγίσεις ερευνώνται με στόχο τη διατήρηση της λειτουργίας και τη μείωση της ανάγκης για πολύωρες συνεδρίες αιμοκάθαρσης.
• Εγκαύματα: τα βαθιά εγκαύματα μπορεί να απαιτούν αντικατάσταση του δέρματος. Καλλιεργημένα δερματικά μοσχεύματα χρησιμοποιούνται σε επιλεγμένες περιπτώσεις.
• Αρθρίτιδα: η φθορά του χόνδρου συμβάλλει σε ορισμένες αρθροπάθειες. Η αποκατάστασή του αποτελεί θεραπευτικό στόχο, χωρίς να αντιμετωπίζει αυτόματα όλες τις αιτίες αρθρίτιδας.

Μπορείτε επίσης να διαβάσετε περισσότερα για τις θεραπείες βλαστοκυττάρων σε αυτό το άρθρο του NIH.

Κορυφαίες 5 Εταιρείες Βλαστοκυττάρων

Η παρακάτω επισκόπηση αποτυπώνει την κατάσταση των εταιρειών και των προγραμμάτων τους στις αρχές του 2023, με οικονομικά στοιχεία κυρίως του 2022. Η σειρά βασιζόταν στην τότε χρηματιστηριακή αξία και δεν αποτελεί σημερινή κατάταξη ή σύσταση αγοράς.

1. Vertex

VRTX Διάγραμμα τιμής

Στις αρχές του 2023 η Vertex διέθετε τέσσερα εγκεκριμένα φάρμακα για την κυστική ίνωση και επεκτεινόταν σε νέους τομείς. Έδινε ιδιαίτερη έμφαση στην έρευνα και ανάπτυξη, στην οποία κατευθυνόταν περίπου το 70% των λειτουργικών δαπανών της και απασχολούνταν τα τρία πέμπτα του προσωπικού της.

Συνεργάζεται στενά με έναν από τους ηγέτες της γονιδιακής επεξεργασίας, την CRISPR Therapeutics (CRSP ). Η συνεργασία περιλάμβανε τη δρεπανοκυτταρική νόσο, τη β-θαλασσαιμία και προσεγγίσεις για τον διαβήτη τύπου 1.

Στις αρχές του 2023 η Vertex ανέπτυσσε επίσης μη οπιοειδή αναλγητική θεραπεία σε φάση 3. Το άρθρο εκτιμούσε τη σχετική αγορά σε 4 δισ. δολάρια. Η δυνατότητα εμπορικής επιτυχίας και τιμολόγησης εξαρτιόταν από τα κλινικά αποτελέσματα, την έγκριση και τον ανταγωνισμό.

Διαβήτης: Το Μελλοντικό Επίκεντρο της Vertex

Ο διαβήτης τύπου 1 αποτελούσε μεγάλη δυνητική αγορά για τη Vertex, με εκτίμηση 2,5 εκατομμυρίων ασθενών στην Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική. Υπήρχε ήδη θεραπεία με ινσουλίνη και άλλες μέθοδοι διαχείρισης· η εταιρεία επιδίωκε κυτταρική αντικατάσταση που θα μπορούσε να περιορίσει την ανάγκη για εξωτερική ινσουλίνη.Πρώτα, εξαγόρασαν τη Semma το 2019. Στη συνέχεια, εξαγόρασαν τη ViaCyte, τον ανταγωνιστή της Semma, το 2022. Με τη ViaCyte ήδη σε συμφωνία για συν-ανάπτυξη της θεραπείας τους με την CRISPR Therapeutics, αυτό ταιριάζει με τις δυνάμεις της Vertex. Αυτό ακολουθήθηκε από μια επιπλέον συμφωνία μεταξύ CRISPR και Vertex για συνεχή βελτίωση του προϊόντος και την έγκριση για νέες κλινικές δοκιμές.

(Μπορείτε να διαβάσετε περισσότερα για αυτήν την τεχνολογία θεραπείας διαβήτη σε αυτό το λεπτομερές άρθρο.)

Τα έσοδα από την κυστική ίνωση συνεχίζουν να αυξάνονται σταθερά, από 3 δισεκατομμύρια δολάρια το 2018 σε 8,9 δισεκατομμύρια δολάρια το 2022. Η εταιρεία κατέγραψε λειτουργικό εισόδημα 635 εκατομμυρίων δολαρίων το 2018, αυξάνοντας το σε 3,3 δισεκατομμύρια δολάρια το 2022.

Η Vertex ήταν η μεγαλύτερη εταιρεία αυτής της ιστορικής λίστας. Η επιτυχία μιας κυτταρικής θεραπείας διαβήτη ή του τότε υπό ανάπτυξη αναλγητικού θα μπορούσε να διευρύνει σημαντικά τις δραστηριότητές της. Τα έσοδα από την κυστική ίνωση μείωναν την εξάρτησή της από αυτά τα προγράμματα, χωρίς να εγγυώνται ασφαλή επένδυση ή εύλογη χρηματιστηριακή αποτίμηση.

2. Vericel

VCEL Διάγραμμα τιμής

Τα εγκεκριμένα προϊόντα της Vericel αφορούσαν την αποκατάσταση χόνδρου και τη φροντίδα σοβαρών εγκαυμάτων.

Η θεραπεία αποκατάστασης χόνδρου, MACI, χρησιμοποιεί καλλιεργημένα αυτόλογα χονδροκύτταρα για συγκεκριμένα ελλείμματα χόνδρου του γόνατος. Η εταιρεία ανέπτυσσε αρθροσκοπικά εργαλεία χορήγησης και μελετούσε πρόσθετες εφαρμογές. Το άρθρο ανέφερε συνολική δυνητική αγορά 3 δισ. δολαρίων.

Στη φροντίδα εγκαυμάτων, το NexoBrid εγκρίθηκε από τον FDA στις 28 Δεκεμβρίου 2022 και η αμερικανική εμπορική διάθεσή του αναμενόταν στο δεύτερο τρίμηνο του 2023. Είναι ενζυμική θεραπεία αφαίρεσης νεκρωμένου ιστού, όχι θεραπεία βλαστοκυττάρων. Το Epicel, καλλιεργημένο δερματικό μόσχευμα, είχε ήδη διατεθεί νωρίτερα. Το άρθρο εκτιμούσε τη σχετική δυνητική αγορά σε 600 εκατ. δολάρια.

Πηγή: Vericel

Στις 31 Δεκεμβρίου 2022 η Vericel είχε περίπου 140 εκατ. δολάρια σε μετρητά και επενδύσεις και δεν είχε χρέος. Το 2022 εμφάνισε θετικές λειτουργικές ταμειακές ροές 17,7 εκατ. δολαρίων, αλλά καθαρή ζημία 16,7 εκατ. δολαρίων. Η προσδοκία ετήσιας ανάπτυξης περίπου 20% για τα επόμενα χρόνια ήταν πρόβλεψη, όχι εξασφαλισμένο αποτέλεσμα.

Πηγή: Vericel

Η Vericel συνδύαζε ήδη εγκεκριμένα προϊόντα και θετικές λειτουργικές ταμειακές ροές. Η τότε χρηματοοικονομική θέση και οι σχετικά περιορισμένες, υποεξυπηρετούμενες αγορές της ήταν στοιχεία που εξέταζαν οι επενδυτές.

Η αναμενόμενη εμπορική συμβολή του NexoBrid μπορούσε να αυξήσει τα έσοδα τα επόμενα χρόνια, χωρίς να εγγυάται συγκεκριμένο ρυθμό ανάπτυξης.

 3. Sangamo Therapeutics

SGMO Διάγραμμα τιμής

Η Sangamo ανέπτυσσε γονιδιακές και κυτταρικές θεραπείες. Στις αρχές του 2023 δύο κύρια προγράμματά της ήταν:

• Γονιδιακή θεραπεία για αιμορροφιλία Α, σε συνεργασία με την Pfizer , τότε σε φάση 3. Η υποβολή αίτησης άδειας κυκλοφορίας βιολογικού προϊόντος (BLA) προβλεπόταν τότε για το τέλος του 2024· επρόκειτο για χρονοδιάγραμμα ανάπτυξης και όχι για έγκριση.
  • Η διοίκηση ανέφερε ενθαρρυντικά πρώιμα αποτελέσματα και υποστήριζε ότι η Pfizer θεωρούσε το πρόγραμμα ένα από τα υποσχόμενα ερευνητικά της περιουσιακά στοιχεία.
• Γονιδιακή θεραπεία για τη νόσο Fabry, σε φάση 1/2.

Δύο ακόμη κυτταρικά προγράμματα της τότε ερευνητικής σειράς ήταν:

• Η TX200, αυτόλογη θεραπεία με τροποποιημένα ρυθμιστικά Τ λεμφοκύτταρα (CAR-Treg), για τη μείωση της απόρριψης νεφρικού μοσχεύματος, σε φάση 1/2. Δεν είναι θεραπεία βλαστοκυττάρων.
• Θεραπεία με γενετικά τροποποιημένα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα για τη δρεπανοκυτταρική νόσο, σε φάση 1/2.

Η τότε ερευνητική σειρά ανέφερε ακόμη πέντε προγράμματα κυτταρικών θεραπειών και εννέα προγράμματα μηχανικής του γονιδιώματος.

Η γονιδιακή ρύθμιση ερευνάτο για νευρολογικές παθήσεις, όπως οι νόσοι πριόν και η νόσος Huntington. Οι συνεργασίες της εταιρείας περιλάμβαναν τις Pfizer, Novartis, Biogen και Takeda, αλλά τον Μάρτιο του 2023 οι Biogen και Novartis γνωστοποίησαν τη λήξη των αντίστοιχων συμφωνιών τους, με ισχύ από τον Ιούνιο. Συνεπώς, δεν αποτελούσαν διαρκώς ενεργές συνεργασίες.

Η Sangamo είχε επενδύσει σε ιδιόκτητη παραγωγική υποδομή. Στις 31 Δεκεμβρίου 2022 διέθετε 307,5 εκατ. δολάρια σε μετρητά, ισοδύναμα και εμπορεύσιμους τίτλους. Η τότε παρουσίαση ανέφερε συνολικά 815 εκατ. δολάρια από συνεργασίες και δυνητικές μελλοντικές πληρωμές ορόσημων έως 3,6 δισ. δολάρια. Αυτές οι ενδεχόμενες πληρωμές εξαρτώνταν από την πρόοδο και τη συνέχιση των συμφωνιών, δεν ήταν διαθέσιμα μετρητά ή εγγυημένα έσοδα.

Η Sangamo προσέφερε έκθεση σε ερευνητικές τεχνολογίες γονιδιακής και κυτταρικής θεραπείας. Οι συνεργασίες μπορούσαν να χρηματοδοτούν την ανάπτυξη χωρίς έκδοση νέων μετοχών, αλλά ο κλινικός κίνδυνος, οι λήξεις συμφωνιών και οι χρηματοδοτικές ανάγκες παρέμεναν σημαντικοί.

4. BrainStorm Cell Therapeutics

BCLI Διάγραμμα τιμής

Η BrainStorm ανέπτυσσε τη NurOwn κυρίως για την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS), με ερευνητικό ενδιαφέρον και για άλλες νευρολογικές παθήσεις. Ο αυτισμός είναι νευροαναπτυξιακή κατάσταση και δεν πρέπει να εξισώνεται με τις νευροεκφυλιστικές νόσους. Η εταιρεία επιδίωκε έγκριση για την ALS, όμως τα αποτελέσματα της φάσης 3 δεν απέδειξαν αποτελεσματικότητα στο κύριο καταληκτικό σημείο, όπως είχε επισημάνει ο FDA ήδη τον Μάρτιο του 2021. Οι αναλύσεις υποομάδων δεν αποδείκνυαν προληπτική δράση.

Πηγή: Brainstorm Cell

Η Brainstorm Cell χρησιμοποιεί την αυτόλογη πλατφόρμα κυτταρικής τεχνολογίας (NurOwn®): συλλέγει μεσεγχυματικά στρωματικά κύτταρα από τον μυελό των οστών του ίδιου του ασθενούς και τα επεξεργάζεται ώστε να εκκρίνουν νευροτροφικούς παράγοντες. Δεν τα μετατρέπει σε νευρώνες. Η αναφορά του άρθρου σε επταήμερη επεξεργασία αφορά εργαστηριακό στάδιο, όχι ολοκληρωμένη θεραπεία ή αποδεδειγμένη νευρική αναγέννηση.

Σύμφωνα με την ανακοίνωση αποτελεσμάτων της 30ής Μαρτίου 2023, τα μετρητά, ισοδύναμα και βραχυπρόθεσμες τραπεζικές καταθέσεις ήταν περίπου 3 εκατ. δολάρια στις 31 Δεκεμβρίου 2022. Η καθαρή ζημία ολόκληρου του 2022 ήταν περίπου 24,3 εκατ. δολάρια. Οι περιορισμένοι πόροι δημιουργούσαν ανάγκη πρόσθετης χρηματοδότησης μέσω μετοχών, χρέους ή άλλων συμφωνιών για τη συνέχιση της ανάπτυξης.

Η τεχνολογία της BrainStorm παρουσίαζε ερευνητικό ενδιαφέρον, αλλά συνοδευόταν από σοβαρούς κλινικούς και χρηματοοικονομικούς κινδύνους. Μια πτώση της μετοχής δεν αρκεί από μόνη της για να δικαιολογήσει αγορά.

5. Gamida Cell

Η τεχνολογία της Gamida εστιάζει στη χρήση νικοτιναμίνης (NAM) για τη βελτίωση του θεραπευτικού δυναμικού των βλαστοκυττάρων.

Στις αρχές του 2023 η εταιρεία παρουσίαζε δύο κύρια προγράμματα:

• Omidubicel: θεραπεία από επεξεργασμένα κύτταρα αίματος ομφάλιου λώρου δότη, για μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων μετά από προπαρασκευαστική θεραπεία. Η επέκταση με νικοτιναμίδη βελτιώνει τη διαθέσιμη κυτταρική δόση. Η κλινική τεκμηρίωση αφορούσε ταχύτερη αποκατάσταση ουδετεροφίλων και λιγότερες λοιμώξεις, όχι γενικά αποδεδειγμένη αύξηση επιβίωσης.
  • Η ημερομηνία PDUFA για το omidubicel είχε οριστεί στις 1 Μαΐου 2023. Πρόκειται για ημερομηνία-στόχο της ρυθμιστικής απόφασης, όχι για την αρχή επιπλέον αναμονής 6–10 μηνών. Ο FDA ενέκρινε τελικά το προϊόν ως Omisirge στις 17 Απριλίου 2023 για ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με αιματολογικές κακοήθειες που επρόκειτο να υποβληθούν σε μεταμόσχευση αίματος ομφάλιου λώρου μετά από μυελοαφανιστική προετοιμασία.
• GDA-201: ερευνητική θεραπεία με κύτταρα φυσικούς φονείς (NK) για αιματολογικούς καρκίνους, όπως το μη Hodgkin λέμφωμα και το μυέλωμα.

Πηγή: Gamida

Η προσέγγιση της Gamida στόχευε στη διεύρυνση των επιλογών μεταμόσχευσης για ασθενείς χωρίς κατάλληλο δότη. Η εταιρεία διέθετε ήδη κατασκευασμένη και επιθεωρημένη παραγωγική μονάδα.

Στο τελευταίο τρίμηνο (Τ3 2022), η εταιρεία διέθετε 62 εκατομμύρια δολάρια σε τρέχοντα περιουσιακά στοιχεία. Η καθαρή ζημία για το τρίμηνο ήταν 17 εκατομμύρια δολάρια.  Η εταιρεία εξέδωσε μετοχές αξίας 14 εκατομμυρίων δολαρίων στο Τ3 2022. Πιθανή πρόσθετη αραίωση είναι πιθανή λόγω 72 εκατομμυρίων δολαρίων σε μετατρέψιμο χρέος.

Στην ιστορική ανάλυση η Gamida θεωρούνταν πιο κερδοσκοπική περίπτωση λόγω της περιορισμένης ερευνητικής σειράς και του κινδύνου μετοχικής αραίωσης. Η χαμηλή αποτίμηση δεν εξασφάλιζε απόδοση. Το 2024 ακολούθησε διαδικασία αναδιάρθρωσης για τη μετατροπή της σε ιδιωτική εταιρεία, επομένως η παρούσα επισκόπηση του 2023 δεν αποτελεί σημερινή πρόταση αγοράς εισηγμένης μετοχής.

Άλλες Εταιρείες που Συμμετέχουν στην Έρευνα Βλαστοκυττάρων

Ορισμένες άλλες εταιρείες εργάζονται σε θεραπείες βλαστοκυττάρων, αλλά είναι τόσο μεγάλες που δεν είναι σαφές πόσο σημαντικές είναι αυτές οι θεραπείες για το προφίλ της εταιρείας.

Η AstraZeneca (AZN ) και η Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) είχαν επενδύσει σε κυτταρικές ή αναγεννητικές προσεγγίσεις και σε σχετικές εταιρείες. Για τόσο μεγάλες φαρμακευτικές εταιρείες, οι πωλήσεις των κύριων φαρμάκων τους παρέμεναν σημαντικότερος οδηγός εσόδων από τα επιμέρους ερευνητικά προγράμματα.