עריכת גנים: CRISPR Therapeutics נגד Beam Therapeutics

היסטריה של עריכת גנים

עריכת גנים היא נושא שהיה מושא להתלהבות רבה בתחום הרפואה. שיא ההתלהבות של המשקיעים בנושא זה היה בתחילת 2020, ומאז המניות הקשורות לנושא זה ירדו. ללא קשר למצב השוק, עריכת גנים עדיין היא עניין חשוב עבור חברות רפואיות ותרופות, כמו גם עבור חולים ורופאים.

שתי החברות המובילות בתחום הן CRISPR Therapeutics ו-Beam Therapeutics. איזו אחת, אם בכלל, צריך לבחור כהשקעה?

מבוא מהיר לעריכת גנים באמצעות CRISPR

רבות מהמחלות נגרמות עקב גנים פגומים, שגורמים לאיברים לא תפקודיים או לתהליכים ביוכימיים. מחלות אלו קשות מאוד לריפוי. מחלות זיהומיות יכולות להיפתר על ידי הריגת פתוגנים. בעיות אחרות יכולות להיפתר על ידי ניתוח או תרופות. אבל כאשר נקודת הכשל היא בכל תא ודורשת שינוי ברמת ה-DNA, זה הרבה יותר קשה.

במשך זמן רב, היה נהוג לחשוב שהפתרון היחיד הוא עריכת גנים בשלב העובר, כדי לפתור את הבעיה כאשר יש רק תא אחד או, במקסימום, מספר מועט של תאי גזע. אפילו אז, החדרת גן חדש ותפקודי לתאים פגומים היה מסובך ונתון לכישלון, שכן הכניסה האקראית של הגן החדש יכולה לגרום נזק לחלקים אחרים של הגנום.

זה היה עד שהתגלה מערכת CRISPR-Cas9. היא יכולה לשמש ליעד מסוים בגנום. ואז, לעשות כמעט הכל שביולוגים מולקולריים רוצים, מביטול גן, מחיקה מוחלטת, או גם עריכה. היא יכולה גם להחדיר, באופן מבוקר, רצפי גנטיים חדשים לגמרי.

זה שינה הכל. שיטות קודמות היו גסות מדי להיות יעילות או בטוחות עבור רוב החולים. CRISPR מביא את הביולוגיה המולקולרית לרמה הבאה, מאפשרת עריכת גנים מדויקת ובתוך גוף להיות חוזרת וניתנת לצפייה.

שיטות אחרות גם הופיעו, שמבטיחות להיות אפילו יותר מדויקות בעריכתן מאשר CRISPR (יותר על כך כאשר דנים בטכנולוגיה של Beam Therapeutics).

מקור: CRISPR Therapeutics

טכנולוגיה של CRISPR Therapeutics

אחד ממייסדי CRISPR Therapeutics הוא עמנואל שרפנטייה, מגלה CRISPR–Cas9 וזוכה פרס נובל לכימיה ב-2020 על גילוי זה. כך שזה בטוח להניח שהחברה היא צוות מומחים בתחום המדעי של עריכת גנים באמצעות CRISPR.

החברה הוקמה ב-2013 בשם Inception Genomics ויצאה לבורסה ב-2016.

טכנולוגיה שלה מבוססת על CRISPR-Cas9, המאפשרת עריכה של חלקים מדויקים בגנום. זוהי הטכניקה הנחקרת ביותר של עריכת גנים באמצעות CRISPR, אף על פי שקיימות טכניקות אחרות כמו CRISPR-Cas12 או Cas13.

טכנולוגיה של Beam Therapeutics

החברה הוקמה ב-2017 עם דגש על פיתוח טכנולוגיה של ” עריכת בסיס“. ללא כניסה לפרטים טכניים מדויקים, היא מורכבת מ-2 רכיבים:

• חלבון CRISPR המשמש ליעד חלק מסוים ב-DNA של הגנום
• אנזים המסוגל לשנות בסיס גנטי, הרכיב הקטן ביותר של קוד ה-DNA, כמו הפיכת “C” ל-“T” או “A” ל-“G”.

בעוד ש-CRIPSR-Cas9 מדויק יותר משיטות קודמות, הוא עדיין נתון לסיכון של החדרות או מחיקות לא רצויות של רצפים גנטיים ב-DNA המיועד.

מכיוון שהיא אינה משתמשת במערכת CRISPR-Cas כדי לפתוח את ה-DNA הדו-גדילי, עריכת בסיס היא טכניקת עריכת גנים מדויקת יותר מאשר עריכת גנים רגילה באמצעות CRISPR.

“גישות עריכת גנים רבות הן כמו ‘מספריים’ שחותכות את הגנום. עורכי בסיס הם כמו ‘עיפרונות’ שמאפשרים מחיקה וכתיבה מחדש של אות אחת בגנום בכל פעם.” – ג’וזפה צ’יאראמלה, נשיא וראש המחלקה המדעית ב-Beam Therapeutics

צינורות טיפוליים

צינורות CRISPR Therapeutics

מקור: CRISPR Therapeutics

מחלות דם

CRISPR Therapeutics הגיעה להתקדמות הרבה ביותר ב-2 מחלות, בטא-תלסמיה ומחלת תאי דם אדומים מחודדים (SCD).

זה משתמש בטכניקה “ex-vivo”: תאי גזע מהחולים נאספים, משופרים/תוקנים עם CRISPR-Cas9, ומוחזרים לגוף.

שתיהן נמצאות בניסויים קליניים בשיתוף פעולה עם Vertex. ביוני 2022, תוצאות מניסוי קליני גילו כי 42/44 חולים עם תלסמיה היו חופשיים מצורך בעירוי דם, עם 2 האחרים שדרשו הרבה פחות עירוי דם.

אירוע אדוורסי חמור לא נמצא עבור חולי SCD. שני חולי תלסמיה היו עם אירועים אדוורסיים חמורים, שהתרפאו מאז.

בסך הכל, הטיפולים למחלות הדם באמצעות CRISPR-Cas9 נראים כהצלחה, והפרופיל הבטיחותי קביל, בהתחשב בכך שהמחלות הנידונות הן מסוכנות וקשות לחיות איתן. אתה יכול ללמוד יותר על חוויית החולה המרופא בפודקאסט המראיין אחד ממשתתפי הניסוי.

אונקולוגיה

יישום אחר של טכנולוגיה של CRISPR Therapeutics הוא טיפול בסרטן. הרעיון הוא להשתמש בתאים מערכת החיסון המותאמים כדי לתקוף תאי סרטן. עד עכשיו, תאים מהחולה היו צריכים להיות מותאמים גנטית, מה שלקח מספר שבועות, מה שלעיתים קרובות יכול להיות מאוחר מדי עבור בריאותו המידרדרת של החולה.

במקום זאת, החברה מפתחת תא מותאם שיכול להיות מיוצר מראש ומתאים לכל החולים. השיטה ליעד תאי הסרטן אינה חדשה, אבל האפשרות להתחיל טיפול מיד היא. האפשרות לייצר אספקה של מוצרים עבור מאות חולים בבת אחת היא גם יקרה, שכן היא יכולה להפחית את המורכבות והעלויות של טיפול זה.

החברה כרגע היא 8 מועמדים בצינור, מתוכם 2 כבר בניסויים קליניים.

סוכרת

CRISPR Therapeutics שיתפה פעולה גם עם חברת ViaCyte כדי לשפר את מוצרה. ViaCyte מטרתה לרפא סוכרת מסוג 1. זוהי מחלה המשפיעה על 8 מיליון אנשים ודורשת טיפול מורפין לכל החיים.

הבעיה עם עיצובה הנוכחי של ViaCyte היא שהיא דורשת טיפולי דיכוי מערכתיים לכל החיים, מה שבא עם סט של סיכונים ובעיות. זה, בתורו, הפחית את גודל השוק של ViaCyte.

עם עזרת CRISPR, ViaCyte מטרתה להפוך את פתרונה לתרופה לכל סוכרת מסוג 1.

מבטיח, רעיון דומה יכול לשמש גם למחלות רבות אחרות, שבהן סוג מסוים של תאים צריך להיות מוחלף. זה יכול לכלול סוכרת מסוג 2, המשפיעה על יותר מ-6% מאוכלוסיית העולם, כמו גם הפטיטיס, צירוזיס, או מחלות דגנרטיביות אחרות.

טכנולוגיה In-Vivo

כל אחת מ-3 היישומים האלה משתמשת בגישה “ex-vivo” של עריכת תאים במעבדה והחזרתם לחולים. זה לא אפשרי עבור מחלות מסוימות, למשל מחלות שרירים או ריאות. לכן CRISPR Therapeutics גם מנסה לערוך את תאי החולים ישירות בגוף באמצעות טכניקות “in-vivo”. זה משתמש בנגיפים כווקטורים של mRNA או טכניקות שאינן שונות מחיסוני mRNA.

זה מיועד למגוון רחב של מחלות, כולל דיסטרופיה שרירית ופיברוזיס ריאתית (שניהם בשותפות עם Regeneron), המופיליה (בשותפות עם Bayer), ומחלות לב.

בטווח הארוך, CRISPR Therapeutics צפויה להפוך את הטכנולוגיה ה-“in-vivo” למוצר הדגל שלה ולמרכז האסטרטגיה המסחרית שלה, “מסוגלת לפתור 90% מהמחלות המונוגניות החמורות ביותר” (ראו עמוד 35)

ניסויים קליניים

בסך הכל, CRISPR Therapeutics הגיעה להתקדמות רבה.

היא כרגע מוסמכת לשווק את מוצריה לטיפול במחלות דם, שיכול להשפיע על עד 30,000 חולים בארצות הברית ובאיחוד האירופי. אישור אינו דבר בטוח, אבל נתונים שפורסמו בקיץ 2022 מצביעים על יעילות משנה-חיים ופרופיל בטיחותי קביל. כנראה, המוצר יוכל להיות מאושר עבור מקרים קשים לפחות. זה צריך להיות זרז חזק עבור המניה, כיוון שזהו אישור המוצר הראשון עבור CRISPR Therapeutic.

שיפורים נוספים יכולים לגדול את השוק הזה ל-166,000 חולים, או אפילו 450,000 אם השיטה “in-vivo” תוכיח את עצמה (ראו הצגה מקושרת עמוד 8).

ניסויים לטיפול בסרטן עדיין בשלבים המוקדמים, ולכן אי אפשר לחזות את התוצאה. נתונים ראשוניים היו מעודדים.

טיפולי הסוכרת נכנסו לניסוי ב-2^נד בפברואר 2022. כך שזה עדיין מוקדם מדי לשפוט, אבל תוצאות מניסוי זה יכולות להיות זרז חזק נוסף עבור המניה ב-2023.

צינורות של Beam Therapeutics

Beam Therapeutics נמצאת בשלב מוקדם יותר מ-CRISPR Therapeutics, עם מתקני ייצור הצפויים להתחיל רק בסוף 2023. היא היא כמעט אותם יעדים כמו CRISPR Therapeutics: המטולוגיה, אונקולוגיה, ומחלות גנטיות נדירות.

מקור: Beam Therapeutics

מחלות דם

היעד ההמטולוגי הוא מחלת תאי דם אדומים מחודדים (BEAM-101 טיפול) וצפויה על ידי החברה להיות פחות סיכונית מאשר “פשוט” טיפולי CRISPR-Cas9. היא עשויה גם להיות יותר יעילה, תוך יצירת ריכוז גבוה יותר של המולקולה שהטיפול הגנטי מטרתו לייצר.

היא גם מפתחת את הטכנולוגיה “ESCAPE” ( Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion ). היא יכולה לאפשר שיטה רכה ופחות רעילה מאשר השיטות הנוכחיות להחליף את התאים הלא-תפקודיים במח העצם.

אונקולוגיה ומחלות נדירות

המוצרים האונקולוגיים (BEAM-201) מבטיחים תוצאות חזקות יותר מאשר טיפולי עריכת גנים רגילים, הודות לטבע המדויק והמבוקר של טכנולוגית עריכת הבסיס.

המוצרים למחלות נדירות (BEAM-301 & 302) מתמקדים במחלות כבד (משבשות את המטבוליזם של גליקוגן) ו-AATD, שגורמות למחלות כבד וריאות. שני הטיפולים יהיו טיפולים “in-vivo”.

ניסויים קליניים

מחקרים קליניים רק מתחילים. הניסויים ההמטולוגיים מת