投资诺贝尔奖成果 - CRISPR 用于精确基因工程

诺贝尔奖是科学界最负盛名的奖项。它是根据 阿尔弗雷德-诺贝尔先生的遗嘱 颁奖"授予上一年度为人类带来最大利益者"物理、化学、生理学或医学、文学与和平奖。后来，瑞典中央银行又为经济科学设立了第六个奖项。

该奖项归属于瑞典的多个学术机构。

对遗产的关注

阿尔弗雷德-诺贝尔是在读了自己的讣告后才决定设立诺贝尔奖的，因为一家法国报纸误解了他兄弟去世的消息。这篇题为 "死亡商人已死 "的法国文章抨击诺贝尔发明了无烟炸药，其中最著名的就是炸药。

他的发明对现代战争的形成产生了巨大影响，诺贝尔购买了一家大型钢铁厂，将其转变为一家主要的军备制造商。诺贝尔最初是一位化学家、工程师和发明家，他意识到，他不希望自己的遗产成为一个因战争和他人的死亡而发家致富的人的遗产。

诺贝尔奖

如今，诺贝尔的财富被存放在一个基金中，用于投资创收，为诺贝尔基金会和镀金的绿金奖、证书以及 1100 万瑞典克朗（约合 $1M）的奖金提供资金。

资料来源 大英百科全书

诺贝尔奖奖金通常由几位获奖者分享，特别是在一些科学领域，通常会有两三位领军人物共同或同时为一项突破性发现做出贡献。

多年来，诺贝尔奖变得 "(《世界人权宣言》) 该科学奖试图在理论发现和非常实用的发现之间取得平衡。它奖励的成果为现代世界奠定了基础，如 放射性, 抗生素, X 射线或 PCR以及基础科学，如 太阳能源，"...... 电子电荷, 原子结构或 超流体.

CRISPR--基因工程的革命

基因工程的困难

自从发现基因以及如何通过 PCR 分析基因（1993 年诺贝尔奖）以来，科学家和医生们一直梦想着能随意编辑人类、动物和植物的基因组。在实践中，这被证明是非常困难的，早期开发的大多数方法都被证明是不够的。

这是因为，仅仅确定基因或在试管中创建正确的基因序列是不够的。基因需要被植入活细胞，并整合到生物体的基因组中。

如果目标 "只是 "创造一个新的植物品种，那么高失败率和随机插入基因组是可以接受的。即使 99.9% 经处理的细胞死亡或不能正常显示插入的基因，这也意味着 0.1% 产生了预期的结果，以后可以繁殖并卖给农民。

然而，这些方法完全不足以治疗人类，而且在应用于动植物时，也因其粗糙而遭到反弹。

新范例

当 珍妮弗-杜德娜 & Emmanuelle Charpentier 2012年，他们发现了一种名为CRISPR-Cas9的蛋白质。两人都将因此获得 2020 年诺贝尔化学奖。从发现CRISPR-Cas9到获得诺贝尔奖仅用了八年时间，很显然，这一发现立即被认定为改变了生物学领域的游戏规则。

CRISPR 系统允许我们有针对性地 "编辑 "基因，精确定位基因组中的特定位置，将其替换为感兴趣的序列。CRISPR 可以多种方式使用，如中断已存在的基因、删除特定序列或编辑/插入正确的基因序列。

在每种情况下，基因编辑只会以完全可预测的方式在整个基因组的一个特定部分进行。这一点非常重要，因为非定向基因插入与重大问题有关，尤其是癌症风险。

资料来源 CRISPR 疗法

也许更重要的是，基因修饰过程对目标细胞基本无害，与以前使用的方法相比，治疗的毒性降低了一个数量级。

更多 CRISPRs

由于其巨大的潜力，CRISPR 立即成为整个生物技术行业大规模研发工作的中心。新的 CRISPR 系统被发现，如 Cas12、CAs12a，还有 Cas13、Cas 5、Cas8、Csx10 等。

目前，人类医学的大部分研究工作都集中在 CAs9 和 CAs12 上。

如果您有技术头脑，想进一步了解这两种主要 CRISPR 系统的区别，我们推荐您阅读以下文章 本科学出版物 和 本条以及 我们关于 CRISPR-CAs 的文章12a.

人工智能 CRISPR

现代生物学的一个共同问题是数据过多。包含数十亿氨基酸碱基的整个基因组、几个原子的构型就能改变功能的蛋白质三维结构、包含数千种细菌的整个微生物组图谱--需要分析和交叉检验的数据点不胜枚举。

幸运的是，人工智能的出现正在帮助研究人员处理大量数据，CRISPR 也不例外。更棒的是 越来越多的开源资源可供使用，如 OpenCRISPR-1.这种人工智能系统可以帮助创造数百万种自然界不存在的CRISPR类蛋白，以及 "Cas9类效应蛋白的单导RNA序列"。

在测试这些新的类 CRISPR 蛋白和 RNA 序列的实际效率时，生成的基因编辑器显示出与 SpCas9 相当或更高的活性和特异性。

CRISPR 是一种神奇的疗法

遗传疾病

CRISPR 的第一个也是最明显的应用是治疗遗传疾病。遗传病通常是致命或致残性疾病，每 10 个美国人中就有 1 人患有 7000 种罕见病中的一种，而且半数患者是儿童。

罕见疾病、 其中72%有遗传原因遗传性疾病是最难治愈的疾病之一，这在很大程度上是因为药物无法刺激或激活完全缺失的生物功能。这些疾病通常与单个基因的基因序列有问题有关，有时也与基因缺失、基因拷贝过剩等有关。此外，由于缺乏的是细胞内的功能，因此任何治疗都很难到达正确的位置。

对于上述每一种疾病，我们都可以设想出一种基于 CRISPR 的定制系统，专门针对基因组的缺陷片段进行修复。

首次成功

CRISPR 的首次应用已得到证实 2023 年，美国食品和药物管理局批准了镰状细胞病（SCD）的治疗方法.这项成就背后的公司是 CRISPR Therapeutics，由 CRISPR 共同发现者埃玛纽埃尔-夏彭蒂耶创立。

(您可以阅读更多关于 在我们的专栏文章中了解所有从事 SCD 研究的公司).

对 CSD 起作用的治疗方法后来被 还被批准用于治疗另一种血液遗传病--β-地中海贫血症.

更多治疗方法

CRISPR 的另一个医疗用途是治疗某些形式的失明。这次有了 Editas 医学该公司由另一位 CRISPR 共同发现者珍妮弗-杜德娜（Jennifer Doudna）创立。

"我们的一位试验参与者分享了几个例子，其中包括在手机放错位置后能够找到手机，以及看到咖啡机的小灯就知道咖啡机在工作。

对于视力正常的人来说，这些任务可能微不足道，但对于视力低下的人来说，这些任务的改善会对他们的生活质量产生巨大影响"。- 俄勒冈健康与科学大学首席科学家、医学博士 Mark Pennesi 博士

这种失明治疗方法的独特之处在于它是一种 "体内 "疗法，可以改变体内细胞的基因。

这种疗法比 SCD 批准的疗法更进一步，后者利用 CRISPR 技术在实验室中 "体外 "改造从体内提取的细胞，然后再注射到患者体内。

治愈先天性失明可能只是此类疗法的开始，早期临床试验还取得了其他令人鼓舞的成果：

• 2024 年 1 月，世界上首次成功治疗了一名患有先天性耳聋的 11 岁男孩。临床试验由 礼来公司(LLY)及其拥有的一家小型生物技术公司、 阿库乌斯.我们的文章" "探讨了利用 CRISPR 治疗耳聋。基因疗法临床试验让聋哑儿童恢复听力".
• 其他类似的试验也在进行中，其中 2 项在中国进行的试验得到了以下机构的支持 奥托维亚治疗公司& 上海瑞新基因治疗有限公司一个是 Regeneron(REGN) + Decibel Therapeutics

利用 CRISPR 治疗非遗传性疾病

CRISPR 能够随意删除或添加基因，因此可以用于遗传疾病以外的治疗。

例如 切除生物该公司的 EBT-101 人类免疫缺陷病毒（HIV）疗法取得了首批积极的试验结果（安全性），并希望开始进行治疗评估，打算 "从人类细胞的基因组中切除整合的逆转录病毒"。

或者 Verve Therapeutics 及其正在研发的两种体内基因疗法 VERVE-101 和 VERVE-102，均针对心血管疾病。该公司的技术依赖于碱基编辑，这可能是比传统的 CRISPR 基因编辑更安全和/或更强大的选择。

糖尿病

另一种疾病是 CRISPR 有助于治愈 1 型糖尿病.

CRISPR Therapeutics 公司通过与 ViaCyte (2022 年 7 月被 Vertex 收购)

我们的想法是对干细胞进行基因编辑，将其整合到一个医疗设备中，使其免受免疫系统的影响，然后将该设备植入患者体内，重新创造失去的胰腺功能。

资料来源 CRISPR 疗法

该药物临床试验的第一阶段 2022 年 2 月开始.CRISPR Therapeutics 公司和 Vertex 公司之间的关系错综复杂，两家公司已经是史上首个获批的镰状细胞病基因编辑疗法的合作伙伴。

2024 年 1 月，顶点"选择退出其通过收购 ViaCyte 获得的糖尿病基因编辑干细胞疗法，由 CRISPR 自行推进临床阶段项目。".

目前尚不清楚这一决定的动机是什么，这也冷却了投资者对该公司的热情。不过，重新生产胰岛素并保护其不受免疫系统影响的战略可能是正确的方向。

您可以在题为" "的系统综述中了解更多信息。基因疗法--它能治愈 1 型糖尿病吗？"关于利用基因编辑技术治疗 1 型糖尿病的其他研究工作

用于治疗癌症的 CRISPR

基础编辑是我们以前在" "中讨论过的一个话题。基因编辑：CRISPR 疗法与光束疗法"，是基于 CRISPR 技术的一种变体。

Beam Therapeutics 希望利用碱基编辑技术编辑 CAR-T 细胞，以治疗 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 和 T 细胞淋巴细胞淋巴瘤 (T-LL) 等血癌。

背后的理念 光束疗法和其他基于 CRISPR 的癌症疗法 其目的是改造免疫细胞（T 细胞），使其能够识别并锁定癌细胞。

资料来源 Cancer.gov

与 基于 mRNA 的癌症疗法CRISPR可以证明，基因编辑可以超越特定应用，成为治疗大多数疾病的多方面工具。

超越治疗的 CRISPR

CRISPR 的精确性不仅仅可以用于治疗人类疾病。基于 CRISPR 的基因编辑技术的一个直接应用就是为农业和工业生产创造出新的动植物品种。

正如我们在"超越人类健康的 CRISPR：基因编辑的投资新前沿"，这可能会创造出新的作物品种。

它还可以为农业创造全新的用途，例如

• 将植物或动物变为 "生物工厂"，以：
  • 人类医学：抗体、医疗等。
  • 可用于人体移植的器官
• 生物燃料包括从微藻中提取.
• 用蘑菇制作更美味、更健康的肉类替代品。
• 香料、香精、着色剂。
• 非过敏性品种

(深入探讨农业 CRISPR 基因编辑的可能性和挑战、 您可以查阅创新基因组学研究所的这一页面.)

CRISPR 与特定基因序列的精确匹配可使其 取代了现在常用的 PCR 测试，新技术允许在实验室外使用室温试剂进行测试.

CRISPR 甚至可以用来 "复活 "死亡物种，该公司 Colossal Laboratories & Biosciences 正在利用 CRISPR 技术，通过冷冻 DNA 重塑猛犸象。

投资 CRISPR

现在，CRISPR 已经进入许多生物技术公司和蓝筹制药巨头的工具箱。不过，最先进的项目和公司还是由 CRISPR-Cas9 的两位共同发现者发起的，这也许并不令人意外。

因此，对 CRISPR 感兴趣的投资者不妨把目光投向那些由当初发现 CRISPR 工作原理的人创建的公司。

您可以通过许多经纪人投资与 CRISPR 相关的公司。 美国, 加拿大, 澳大利亚, 英国, 以及许多其他国家.

如果您对挑选使用 CRISPR 的特定公司不感兴趣，也可以关注生物技术 ETF，如 方舟基因组革命 ETF (ARKG)或 Global X 基因组学与生物技术 ETF (GNOM)，这将提供更多样化的投资机会。

埃玛纽埃尔-夏朋蒂埃的公司 CRISPR 疗法

发现 CRISPR-Cas9 后，Charpentier 女士创建了 CRISPR Therapeutics 公司。公司从成立之初就把重点放在镰状细胞病（SCD）和β-地中海贫血症上，因为这两种疾病都可以用同样的方法治疗。这两种疾病也是患者众多的致残性疾病，对整个医疗系统来说都是极其昂贵的。

因此，SCD 和β-地中海贫血症成为 FDA 首次批准的最佳候选药物。目前治疗这些患者的费用（平均终身费用约为 170 万美元）也证明了每位患者 220 万美元的昂贵价格是合理的。

作为首家获得 CRISPR 疗法批准的公司，CRISPR Therapeutics 处于有利地位，可以率先从该技术中获得正现金流，并进一步扩大其应用范围。这种出色的业绩记录很可能使该公司成为其他希望在 CRISPR 疗法方面迎头赶上的制药公司的首选合作伙伴。

首席执行官 Samarth Kulkarni 在 2024 年表示：

"我们将继续推进我们的项目，扩大我们的产品线，目标是为患者提供改变模式的基因编辑疗法。我们已做好充分准备，在肿瘤、自身免疫、心血管和糖尿病等多个治疗领域开展临床试验。

CRISPR Therapeutics 首席执行官 Samarth Kulkarni

CRISPR Therapeutics 确实在积极拓展其业务范围，目前有 5 个肿瘤/免疫学项目、7 个体内疗法（主要是心血管疾病）、3 个罕见病项目和 1 个糖尿病疗法（更多详情见上文）。

在这些丰富的 研发管道到目前为止，糖尿病项目的可解决市场规模最大。因此，该公司的投资者应该密切关注相关的临床试验（"临床试验"）。CVTX211)，对技术非常了解。

 珍妮弗-杜德娜公司

另一位CRISPR-Cas9的共同发现者杜德娜女士也是许多公司的共同创始人之一，她的研究方法与夏朋蒂埃女士截然不同：

• Editas 医学
• 猛犸生物科学公司
• Scribe Therapeutics
• 驯鹿生物科学公司

珍妮弗-杜德娜还创建了 创新基因组研究所（IGI） 2014 年，来自加州多所大学的研究人员齐聚一堂。

她还活跃在 格拉德斯通数据科学与生物技术研究所 和她的 伯克利 Doudna 实验室管理 基因组编辑与记录中心（CGER）.

最后，Doudna 还在投资公司 Sixth Street 和其他公司担任顾问。 隐形防护罩，发展鼻内预防性呼吸道病毒。

如果您想了解更多信息，可以阅读 不列颠百科全书》上有关杜德娜女士的更长的传记 或 乔布斯传记作者为她撰写的传记.

Editas 医药公司

Editas 公司最初使用的是 CRISPR-Cas9，但现在则专注于他们设计的专有版本 Cas12：Cas12a。

有关 Cas12a 独特性能的更多信息，请参阅我们的专栏文章 "Cas12a"。什么是 CRISPR-Cas12a2？".

简而言之，Cas12as 具有以下独特功能：

• Cas9 难以解决的问题可以用 Cas12a 来解决
• 因此，与 Cas9 相比，基因编辑的几率更高。
• 使用 CAs12a 可以同时修改一个以上的基因。

资料来源埃迪塔斯

Editas 专注于镰状细胞病（SCD）和β-地中海贫血、 在 2 种疾病的首次治疗批准竞赛中输给了竞争对手 CRISPR Therapeutics 和 BlueBirdBio.

总体而言，SCD 计划 (最近 更名为尽管预计在 2024 年年中和年底进行更新，但该项目（"the new"）已数次推迟，引发了投资者的担忧。

不过，Editas 公司拥有 CRISPR-Cas12 的重要专利，澳大利亚新南威尔士大学的研究人员利用 CRISPR-Cas12 开发出了 COVID-19 条形测试。

Editas 还 与 Vertex 签订了 $.5 亿美元的协议，让该公司使用 Editas 的 Cas9 IP这表明，即使在最近与 CRISPR Therapeutics 在糖尿病治疗方面明显决裂之后，Vertex 仍对这项技术保持着浓厚的兴趣。

除了 "经典的 "CRISPR-Cas9，Editas 还专注于其他 CRISPR 版本，其研究知识产权可能会在建立合作关系和创收方面派上用场，但目前还没有获得 FDA 批准的产品。

驯鹿生物科学公司

该公司成立的目的是将伯克利大学拥有的 CRISPR 专利商业化并授权使用。这类许可的名单相当令人印象深刻，其中包括诺华和 Corteva 等大公司：

它还与 与艾伯维 癌症细胞疗法（CAR-T）和自己的癌症疗法（CAR-NK）。

与 Editas 类似，它也在工作 关于 a Cas12 技术、chRDNACRISPR-Cas是一种利用RNA和DNA引导基因编辑的靶向系统。与第一代 CRISPR-Cas 相比，它具有高度特异性和较低的脱靶编辑水平，可用于 "多重基因插入"。

"在将基于CRISPR的技术用于基因组编辑的早期研究中，人们发现细菌在自然界中使用的全RNA向导具有很大的脱靶效应风险，这在哺乳动物的治疗中可能是危险的。另一方面，Caribou公司正在寻求通过使用RNA-DNA混合引导技术来克服这一风险，临床前研究发现，这种引导技术能够实现靶上编辑，而不会产生可检测到的脱靶编辑。

博士 史蒂夫-坎纳 - Caribou Biosciences 首席科学官

资料来源驯鹿

在 Caribou 的研发管线中，只有两个项目已进入临床试验阶段，均为第一阶段。尽管 chRDNA 基因编辑技术的表现令人印象深刻，但总体而言，Caribou 仍属于早期生物技术公司。

詹妮弗-杜德纳私人上市公司

猛犸生物科学公司

猛犸象没有公开上市，而且 2021 年筹集 $1.95 亿美元使其估值超过 $1B。

它于 2018 年退出隐身模式，旨在利用 CRISPR 技术 开发易于使用的工具包和智能手机应用程序，以便在医院甚至家中检测疾病在 20 分钟内就能得到结果。

公司还希望发现 新的 CRISPR 系统如 Cas13、Cas14、CasZ、CasY 和 CasPhi。

这些都旨在创建一个能够进行碱基编辑、表观遗传编辑和 RT 编辑的整体平台，并为每个特定靶点和疾病选择合适的选项。

资料来源 猛犸象

在某种程度上，猛犸的商业模式似乎将更多地建立在开发CRISPR系统专利的基础上，并将其授权用于治疗或工业应用。

Scribe Therapeutics

Scribe Therapeutics 公司未上市，成立于 2018 年。该公司专注于新型 SCRIPR 系统的工程设计。 2021 年已筹集 $1 亿美元.

它依靠的是 Cas-X，这是一种比 Cas9 更小的蛋白质，使其更有可能在活细胞内发挥作用。该公司对其进展相对谨慎，只公布了治疗领域和技术成果的大致清单。

资料来源 Scribe Therapeutics

在公众的视线之外，如果我们从它最近建立的合作伙伴关系来判断，它正在取得巨大的进步。

公司已同意 与百健公司合作研究用于肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (ALS) 的 CasX 总潜力为 $400M。

该公司还与赛诺菲签订了 $1B 许可协议，以开发新型自然杀伤（NK）细胞疗法，用于治疗癌症和其他疾病。 2024 年扩大与赛诺菲的合作.