下一代 CRISPR 提高基因治疗的准确性

让基因编辑更加精准

直到最近，基因改造还相当粗糙，只是将新的基因序列随机插入目标生物体。

插入的方法也极具破坏性。因此，只有细菌和植物才会被常规地进行基因改造，而对哺乳动物（包括人类）等生物体进行任何基因编辑都是复杂、昂贵且缓慢的。

CRISPR 技术在一定程度上改变了这一现状，它为精确可控的基因编辑开辟了道路， 首个针对人类遗传病的基因疗法将于 2023 年底获批.

然而，CRISPR 仍然不完美，有时会导致不必要的基因修饰。

麻省理工学院三位研究人员的突破性发现可能改变了这一现状。

他们宣布了一种新方法，可以从根本上提高基因编辑的可靠性，为创造新疗法开辟了道路。

他们在著名的科学评论《自然》上发表了他们的研究成果¹， 在标题之下 ”基因组错误最少的工程化引物编辑器“。

从标准 CRISPR 到 Prime 编辑

自首批基于 CRISPR-Cas9 的疗法获批以来，可靠地编辑患者基因组以治愈疾病的想法已不再是科幻小说。然而，CRISPR 技术并不总是能按照科学家的预期修改目标基因。

CRISPR 系统由一种名为 Cas9 的酶组成，它可以在特定位置切割双链 DNA，同时还有一条引导 RNA，可以告诉 Cas9 在何处切割。

研究人员采用这种方法，按照 RNA 模板切除错误的基因序列或插入新的基因序列。

自2019年以来，麻省理工学院的研究人员发表了一项名为“prime editing”的新概念，它比常规的CRISPR-Cas9基因编辑技术更为精确。因此，它脱靶效应更少，也更不容易给通常已经很虚弱的患者带来额外的健康问题。

Prime editing 使用与逆转录酶融合的改良 Cas9，使其能够执行所有可能的基因碱基修饰，以及基因序列的小插入和删除。

因此从长远来看，prime editing有望成为基于CRISPR的基因编辑的升级版，并且更加可靠。

来源: 本杰明·麦克劳德

例如，2025 年，prime editors 被成功用于治疗患有慢性肉芽肿病 (CGD) 的患者，这是一种影响白细胞的罕见遗传病。

“原则上，这项技术最终可以通过直接纠正细胞和组织中的小突变来治疗数百种遗传疾病。”

维卡什·乔汉 – 麻省理工学院科赫综合癌症研究所

但它需要一些改进才能用于人体细胞和身体。

Prime Editing 如何提高 DNA 插入的准确性

Prime 编辑仅切割目标 DNA 序列的一条互补链，打开一个可以插入新序列的开口。

然而，一旦新的序列被复制，它就必须与旧的 DNA 链竞争才能融入基因组。

如果旧链战胜了新链，那么新生成的 DNA 的额外部分可能会意外地被整合到其他地方，从而导致错误。

此类错误最终可能会通过随机插入基因组而导致癌症，这显然是一种需要降低的风险。

使用最新版本的 prime editors，对于不同的编辑模式，错误率范围从每七次编辑一次到每 121 次编辑一次，这仍然太高。

“我们现在拥有的技术确实比以前的基因治疗工具好得多，但总是有可能出现这些意想不到的后果，”

维卡什·乔汉 – 麻省理工学院科赫综合癌症研究所

Prime Editing 可靠性的重大飞跃

2023 年，麻省理工学院的研究人员发现，用于主要编辑的 Cas9 蛋白的一些突变版本有时会沿着 DNA 序列切割一两个碱基，而不是总是在同一个位置。

这使得旧的 DNA 链变得不那么稳定，因此它们会降解，从而使新的链更容易被整合而不会引入任何错误。

在这项新的 2025 年研究中，研究人员发现了多种 Cas9 突变，这些突变可将错误率降低到原始值的 1/20。

当将这些突变人工地组合在一个 Cas9 蛋白中时，错误率降低到了原来的 1/36。

“这篇论文概述了一种进行基因编辑的新方法，它不会使传递系统复杂化，也不会增加额外的步骤，但可以实现更精确的编辑，减少不必要的突变，”

菲利普夏普 – 麻省理工学院科赫综合癌症研究所

他们并不满足于此，还使用了一种含有 RNA 结合蛋白的 Prime 编辑系统，可以更有效地稳定 RNA 模板的末端。

他们的基因编辑工具包的最终版本被称为 vPE，其错误率仅为原始版本的 1/60，或者仅为 101-543 次编辑，具体取决于所使用的编辑模式。
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下一步

基因编辑的另一个障碍一直是将基因编辑蛋白和 DNA/RNA 输送到目标细胞的细胞核内，或者仅针对身体中的特定组织。

因此，这将是研究人员的下一个关注点，特别是因为与更小、更简单的“传统” CRISPR-Cas9 系统相比，主要编辑技术受到传递不良的限制。

他们还认为，该工具有可能加速整个生物技术的进步，而不仅仅是基因编辑疗法。

首先，修改 Cas9 蛋白可以提高其可靠性的技术和发现可以部署到所有基于 CRISPR 的基因编辑技术，而不仅仅是主要编辑。

其次，这可能会有力地推动其他利用基因和基因组编辑作为研究工具的研究项目。例如，探究组织如何发育、癌细胞群体如何进化以及细胞如何对药物治疗作出反应。

“基因组编辑器在研究实验室中被广泛使用。

因此治疗方面令人兴奋，但我们真正兴奋的是看到人们如何开始将我们的编辑器融入到他们的研究工作流程中。”

维卡什·乔汉 – 麻省理工学院科赫综合癌症研究所

最后，本研究中发现的提高Cas9可靠性的突变可能并非全部。因此，未来对这一新概念的进一步分析和优化可能会带来更好的结果。

投资基因编辑

Illumina公司

虽然 多组学中的其他组学（蛋白质组学、转录组学等） 非常重要，几乎所有研究都以某种方式围绕基因组学——每个活细胞的核心“使用说明书”——进行阐述。

迄今为止，最大的基因组测序仪生产商是Illumina。该公司专注于短基因序列读取，用于癌症检测。目前，该公司已在22,000个国家/地区安装了超过165台测序仪。

Illumina测序仪耗材约一半用于临床应用，另一半用于公共和私人研究实验室。在临床应用中，一半的需求来自肿瘤学。

来源: Illumina公司

随着基因组学和多组学成为药物发现过程以及癌症诊断的中心，Illumina 的设备预计将会受到高度需求。

该公司预计，NGS（下一代测序）在临床应用方面的需求将以 18% 的复合年增长率增长，在研究方面的需求将以 6% 的复合年增长率增长，到 100 年，该行业的总目标市场 (TAM) 将从临床的 25 亿美元增至研究的 2033 亿美元。

来源: Illumina公司

Illumina 与液体活检公司 Grail 有着复杂的历史 (GRAL -0.36%），该公司是从 Illumina 分拆出来的，后来被重新收购，现在又被美国和欧盟的竞争管理机构强制分拆。

解决了这个问题之后，Illumina 可能会恢复其长期增长和股价上涨，尤其是因为 Grail 的液体活检测试最终可能仍将依赖于 Illumina 测序仪。

同时，更多的基因疗法也将增加 Illumina 测序仪在研究和临床环境中的使用。

（您还可以阅读 专门的投资报告中对 Illumina 的业务、未来技术和历史进行了更详细的分析.)

最新 Illumina (ILMN) 股票新闻和发展

参考研究

^{1. Chauhan，副总裁，Sharp，PA 和 Langer，R. 基因组错误最少的工程化引物编辑器. 自然 （2025）。 https://doi.org/10.1038/s41586-025-09537-3}