מחקר פורץ דרך חושף תובנות חדשות לגבי גורמי ריפוי מתקדמים

מחקר חדש גילה דרך להאיץ משמעותית את ריפוי הפצעים, שתורמת לא פחות 250 מיליארד דולר בעלויות הבריאות העולמיות. 

ריפוי פצעים הוא בעיה קלינית גדולה, עם פצעים משפיעים מעל 8 מיליון אנשים בארה"ב בשנת 2014 בלבד. האוכלוסייה ההולכת ומזדקנת במדינה והשמנת יתר הובילה לכך שגודל שוק מוצרי סגירת הפצעים גדל ל-21.4 מיליארד דולר בשנת 2022. זה צפוי לעלות עוד יותר מ-4% עד סוף העשור הזה.

יש סיבה למספרים המדאיגים האלה. העור הוא החלק החיצוני ביותר של גופנו והוא מורכב משלוש שכבות: האפידרמיס, הדרמיס וההיפודרמיס. הוא פועל כמחסום הראשוני של הגוף מפני כימיקלים, פתוגנים, פגיעה מכנית ואור UV. 

בהתחשב בכך שהוא האיבר הנגיש ביותר בגופנו, די קל לפצוע אותו, מה שמוביל לפצע. פציעות כאלה שכיחות ויכולות לנוע בין קלות לחמורות. הם בדרך כלל מסווגים כחריפים או כרוניים.

כאשר מתרחש פצע, הגוף שלנו מתחיל לתקן את עצמו באמצעות אינטראקציה מורכבת של אירועים תאיים, כימיים ופיזיים. זה מושג באמצעות שני מנגנונים: התחדשות רקמות, שכולל החלפת הרקמה הפגועה על ידי שכפול תאים זהים, ותיקון רקמות, המתקן את הרקמות ההרוסות, אך לאחר מכן הן מאבדות את המבנה המקורי והתפקוד המיוחד שלהן.

התהליך המתוחכם של ריפוי תקין של פצע חריף כולל בעיקר ארבעה שלבים: דימום דם, דלקת, ריבוי ועיצוב מחדש. פצעים שאינם מצליחים לעבור את השלבים הרגילים הללו נוטים להישאר במצב דלקתי לא מווסת.

בשלב הראשון, פציעה פוגעת בכלי הדם, והגוף מפעיל טסיות דם ומשחרר גורמי גדילה לעצירת זרימת הדם. בשלב השני, סוג מיוחד של תאי דם לבנים הנקרא נויטרופילים מתחיל לפרק רקמה מתה ולהסיר אותה. בחלקו האחרון של שלב זה מופיע סוג אחר של תאי דם לבנים, מונוציטים, ומבשיל לתאים גדולים הנקראים מקרופאגים, אשר צורכים רקמה פגומה ומשחררים ציטוקינים, כימוקינים וגורמי גדילה.

בשלב השלישי, מקרופאגים מייצרים חומרים שונים, הגורמים לגוף לייצר רקמה חדשה, הממלאת את מיטת הפצע וסוגרת את הפצע. בשלב הרביעי, השלב האחרון, הגוף מייצר ומפרק קולגן לצורך עיצוב מחדש של רקמה חדשה.

מספר גורמים פוגעים בתהליך ריפוי פצעים זה, כולל תרופות, זיהום ומחלות נלוות, כמו גם הרגלי חיים, מצב תזונתי ושלמות העור הקיימת. 

גורמים אלה כוללים עישון, השפעה על זרימת הדם; אלכוהול, ירידה בתפקוד החיסוני; קרינה, האטת ריפוי פצעים; נמק, גרימת מוות רקמות; סוכרת, המובילה לסיבוכים כמו נוירופתיה היקפית ואיסכמיה; השמנת יתר, הקשורה לחמצן לקוי של רקמות ולסיכון מוגבר לאיסכמיה; סטרואידים, הפחתת ייצור קולגן ושגשוג פיברובלסטים; ותרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs), עוצרות אנגיוגנזה.

מינוף מערכת החיסון 

פציעות עור משבשות את חיי היומיום של מיליוני אנשים, וכתוצאה מכך לא רק זיהום ואשפוזים ממושכים בבית החולים, אלא אפילו מוות במקרים רבים. כמות משמעותית של משאבים מושקעת במציאת אסטרטגיות יעילות לניהול פצעים.

בכל הנוגע לטיפול בפצעים, יש דגש על מציאת גישות טיפוליות חדשות והתקדמות טכנית לטיפול בפצעים אקוטיים וכרוניים. עם זאת, משמעות הדבר היא להבין את המדע של ריפוי פצעים וכיצד רקמות מתחדשות ומתחדשות בעקבות פציעה. 

בעוד שבוצעו התקדמות רבות בהבנת התהליך המורכב של ריפוי פצעים, ישנם שלבים נוספים שצריך לגלות. זה בדיוק מה שהמחקר החדש השיג. צוות חוקרים עשה פריצת דרך גדולה כאשר מצאו חלק מכריע בתהליך ריפוי הפצעים שנפגע במצבים כמו הזדקנות מתקדמת וסוכרת. 

טיפולי רפואה רגנרטיבית מוצלחים צריכים למעשה לנצל את הגורמים הממלאים תפקיד מרכזי בריפוי רקמות. בכל הנוגע לריפוי רקמות, מערכת החיסון שלנו ממלאת כאן תפקיד חיוני. 

ככזה, התאמת המערכת החיסונית לקידום ריפוי פצעים הוכחה כיעילה מאוד. לריפוי נכון, מרכיבי מערכת החיסון פועלים יחד ליצירת סדרה מורכבת של אירועים. לפיכך, אסטרטגיות התחדשות השולטות ברכיבי מערכת החיסון הוכחו יעילות בריפוי פצעים, במיוחד במקרים בהם חוסר ויסות חיסוני כתוצאה ממחלות כמו סוכרת או הזדקנות פגע בריפוי רקמות בעקבות פציעה.

מצבים אלה נוטים להשפיע לרעה על ריפוי רקמות, מה שמוביל בדרך כלל לדלקת מתמשכת במקום הפגוע. לחולי סוכרת יש למעשה סיכון של 25% לכל החיים לפתח כיב בכף הרגל (DFU), 14% ממנו מתקדמים לקטיעה. 

"הסיכוי ללקות בפצע הנפוץ הזה הקשור לסוכרת עולה עם אורך החיים והמורכבות הרפואית של אנשים עם סוכרת." 

– ד"ר Yen-Zhen Lu של ARMI, המחבר הראשי של המחקר האחרון

גורם נוסף הממלא תפקיד מפתח בשיקום והתחדשות רקמות הוא מערכת העצבים. מחקרים הוכיחו שעצבים היקפיים חיוניים בכמה מיני בעלי חיים המסוגלים לחדש רקמות. מחקרים מסוימים השתמשו בדלדול עצבים בעכברים, מה שהראה כי נוירונים נוציספטיביים מעודדים תיקון עור וסיבי C שאינם פפטדרגיים מעודדים התחדשות של רקמת השומן (רקמת חיבור המשתרעת בכל הגוף שלנו) לאחר נזק שנגרם כתוצאה מ-UV. 

כעת, נוירונים תחושתיים נוציספטיביים או נוציצפטורים הם עצבים חושיים ראשוניים מיוחדים שחשים כאב על ידי זיהוי ותגובה לגירויים רעילים החל מטמפרטורה, דלקת וכימיקלים ועד לחץ עז. 

נוירונים תחושתיים אלה עם קצות עצבים ברקמות ממלאים תפקיד חשוב כמווסת חיסונים, מפעילים השפעות הגנה ומזיקות כאחד. לדוגמה, נוציפטורים יכולים להפחית או להגביר את הדלקת.

בהתחשב ביכולתם של נוציצפטורים לשנות את המערכת החיסונית ותפקידה הקריטי של האחרון בשיקום והתחדשות רקמות, המחקר בדק את המשמעות של נוירונים תחושתיים פפטדרגיים ברקמות ריפוי לאחר פציעה חריפה. החוקרים חקרו עוד את השימוש באינטראקציות נוירו-אימוניות כדי לקדם ריפוי רקמות. 

הצוות השתמש במיוחד בשרירים ובעור כמודלי רקמה עם נוציצפטורים, שבהם המערכת החיסונית מסייעת בתיקון והתחדשות.

ניצול נוירונים תחושתיים לריפוי רקמות

למרות שאין הבנה ברורה כיצד אינטראקציות נוירואימוניות משפיעות על שיקום הרקמות לאחר פצע פתאומי, המחקר האחרון פורסם ב- Nature הראה כי הסרה או השמדה של ה-Nociceptor NaV1.8 ממלאת תפקיד מפתח כאן. 

Nav1.8, או תעלת נתרן תלויה במתח, קיים בגנגליון השורש הגבי (DRG), מקבץ של נוירונים בשורש הגבי של עצב עמוד השדרה בנוירונים תחושתיים קטנים הנקראים סיבי C. סיבי C אלה יכולים להיות מופעלים על ידי גירויים מכניים, וככאלה, יכולים לשאת הודעות כאב. אז מיקומו של Nav1.8 יכול להפוך אותו ליעד טיפולי מרכזי לפיתוח תרופות חדשות לטיפול בכאב כרוני.

המחקר מצא כי במהלך תהליך הריפוי, קצוות נוציצפטורים גדלים לתוך רקמות פגועות ומתקשרים עם תאי מערכת החיסון באמצעות הנוירופפטיד CGRP. 

"למרבה הפלא, הנוירופפטיד הזה פועל על תאי מערכת החיסון כדי לשלוט בהם, ומקל על ריפוי רקמות לאחר פציעה." 

– החוקר הראשי מיקאל מרטינו

CGRP, או פפטיד הקשור לגן קלציטונין, משתחרר מעצבים תחושתיים ובעל מנגנוני הגנה חשובים לריפוי פצעים. הוא פועל באמצעות חלבון 1 (RAMP1) המשנה פעילות קולטן על נויטרופילים, מונוציטים ומקרופאגים כדי לעכב את הניהול, לזרז את המוות, להגביר את האפרוציטוזיס ולקטב מקרופאגים לקראת פנוטיפ פרו-תיקון.

ההשפעות של CGRP על נויטרופילים (תאי דם לבנים שעוזרים להילחם בזיהום) ומקרופאגים (תאי דם לבנים שהורגים מיקרואורגניזמים, מסירים תאים מתים ומעודדים פעולות של תאי מערכת חיסון אחרים) מתווכות באמצעות שחרור של תרומבוספונדין-1.

במיוחד, נוירונים תחושתיים חשובים להפצה של CGRP. זה הוכח על ידי הסרה סלקטיבית של הנוירונים התחושתיים בעכברים, מה שהפחית CGRP והפחית במידה ניכרת את הריפוי של פצעי עור והתחדשות השרירים לאחר פציעה.

עם זאת, בהיותו פפטיד קטן, CGRP מתמודד עם אתגרים בהשגת השפעות מתמשכות כאשר הוא מועבר באופן מקומי לרקמה. יתרה מכך, ריכוז גבוה של CGRP בגוף אינו מומלץ, לאור ההשפעות האפשריות שלו מחוץ למטרה.

ככזה, הצוות עיצב את CGPR ולאחר מכן איחד אותו עם רצף מחייב ECM כדי לשפר את השמירה וההגנה מבלי לפגוע בפעילותו. גרסאות CGRP סופקו לבסוף באופן מקומי בעור ובאמצעות הידרוג'ל פיברין לשרירים. 

לאחר מסירה של 1 מיקרוגרם, שתי גרסאות ה-CGRP הגבירו את מידת ריפוי הפצעים ושיקום השרירים. מינון נמוך יותר, 250 ננוגרם של ה-CGRP המהונדס, סיפק תוצאות טובות עוד יותר, בעוד שמינון גבוה, 10 מיקרוגרם, תרם לרגישות נוציספטיבית היקפית.

לסיכום, המחקר מצא כי בעכברים חסרי נוציספטורים ובאלה עם נוירופתיה פריפריאלית הדומות לאלו שנצפו בחולי סוכרת, הזרקת eCGRP (הזן המהונדס) זירזה את סגירת הפצע וקידמה את התחדשות השרירים. המחקר אף מזכיר שיישום CGRP עשוי לקדם תיקון קרנית. 

זה מראה שעל ידי רתימת אינטראקציות נוירו-אימוניות, אנו יכולים לנהל רקמות שאינן נרפאות עקב אינטראקציות נוירואימוניות לא מווסתות הפוגעות בריפוי רקמות.

לחץ כאן לרשימה של עשר מניות הבריאות הטובות ביותר להשקעה בהן.

פתיחת שדרות חדשות לטיפולים אפקטיביים 

כפי שראינו, מחקר אחרון זה גילה תגלית עמוקה, "משחק הגומלין המורכב בין נוציצפטורים, תאי חיסון ותהליכי ריפוי רקמות", שיש לו השלכות משמעותיות על קידום ההבנה שלנו לגבי תהליך ריפוי הרקמה לאחר פציעה חריפה. 

לגילוי זה, על פי פרופסור-משנה מרטינו, יש פוטנציאל לשנות לחלוטין את פניה של הרפואה המחודשת על ידי שפיכת אור על "התפקיד המכריע של נוירונים תחושתיים בתזמור תיקון והתחדשות של רקמות, ומציע השלכות מבטיחות לשיפור תוצאות המטופל".

בנוסף, ממצאים אלה יכולים להיות מועילים מאוד לטיפול ברקמות שהחלימו לקוי ובפצעים כרוניים. לדברי מרטינו, שהוא ראש קבוצה במכון לרפואה רגנרטיבית אוסטרלית (ARMI) של אוניברסיטת מונאש ו-EMBL אוסטרליה:

"על ידי רתימת אינטראקציות נוירו-אימוניות, הצוות שואף לפתח טיפולים חדשניים המטפלים באחד הגורמים השורשיים לפגיעה בריפוי רקמות, ומציעים תקווה למיליונים". 

הוא הוסיף כי ניצול הפוטנציאל של "נוירו-אימונו-רגנרטיבי" יכול להוביל ליצירת טיפולים יעילים כטיפולים עצמאיים או בשילוב עם גישות קיימות.

חשיפת המנגנונים הבסיסיים בהיבטים המורכבים של תהליך הריפוי הינה בסיסית לחקר הפצעים ומציאת פתרונות טובים ויעילים יותר לטיפול בפצעים.

ניסויים קליניים רבים נערכים כעת, המתמקדים בתרופות חדשות ובטיפולים מתקדמים. בפרט, מאות חבישות פצעים חדשניות עם מנגנוני פעולה חדשים ומגוונים נמצאים בפיתוח פרה-קליני וקליני לטיפול בפצעים אקוטיים וכרוניים.

בפצעים חריפים חלה התקדמות בחבישת פצעים המדכאת דימום, סופגת נוזלים שדולפים החוצה וסוגרת פצעים כדי לקדם ריפוי. לדוגמה, חומרים כגון אלגינט, פולי(N-איזופרופילאקרילאמיד) והידרוג'לים נחקרים כדי ליצור חבישה דביקה חזק שמאיצה את התכווצות הפצע. 

בפצעים כרוניים שאינם מתקדמים בשלבי הריפוי הרגילים, תחבושות חדשות מכוונות לשלב הדלקתי, שם הן נוטות להתעכב זמן רב מדי. בנוסף, תחבושות אלו משחזרות את רקמת העור ומספקות הגנה מפני זיהום. בפצעים סוכרתיים, מחקרים שואפים להזניק את תהליך הריפוי על ידי גרימת דלקת חריפה באמצעות שחרור של חומר נוירופפטיד P ואספקת מייצב תאי פיטום. בעכברים סוכרתיים, הוכח שהסרת גורמים פרו-דלקתיים מזיקים לרקמות משפרת את התחדשות וריפוי רקמות.

תחום מיקוד נוסף הוא תחליפי פצעי עור לפצעי כוויות קשים, שם הדפס ביולוגי תלת ממדי זוכה לתשומת לב משמעותית. יתרה מכך, ניסויים קליניים נמשכים בטיפול מתקדם נגד צלקות וריפוי, כולל אלו הקשורים לתאי גזע, אקסוזומים ופפטידים.

למרות כל ההתקדמות שנעשתה, טיפול בפצעים אקוטיים וכרוניים מציב אתגרים רבים. כדי להתמודד איתם, אנו דורשים הבנה מעמיקה יותר של התהליכים המניעים פציעה וריפוי פצעים במקרים שונים. 

לחץ כאן כדי ללמוד על הגישות החדשניות לשיפור אורך החיים האנושי.

סיכום

בעוד שבני אדם נכשלו במידה רבה בריפוי פצעיהם ללא צלקות, בעלי חיים רבים יכולים ליצור מחדש פצעים ללא צלקות. לוונים, יונקים הדוקים, הפגינו יכולת יוצאת דופן לרפא פגיעות עמוקות של רקמות רכות, אם כי מידע חיוני על ריפוי הפצעים שלהם עדיין חסר. עם זאת, לסלמנדרות יש יכולות התחדשות מרשימות. לא רק שהם יכולים לרפא מפציעות פנימיות וחיצוניות ללא צלקות, אלא שהסלמנדרות יכולות גם להצמיח מחדש את איבריהן האבודים.

 נוטבלכן, בעלי חיים שיכולים להתחדש ללא צלקות נוטות לקבל עצמות שהן רקמות "קטנות מאוד" וכמעט ג'לטיניות.

זה לא שלבני אדם חסרות היכולות האלה; היכולת המדהימה של עוברים אנושיים לרפא פצעי עור ללא צלקות ברחם נחקרה על ידי מדענים, יכולת שאנו נוטים לאבד לאחר הלידה. אבל כעת, כפי שדיברנו למעלה, גילוי המולקולה האיץ את תהליך הריפוי באופן משמעותי, עד פי 2.5 מהר יותר ופי 1.6 יותר התחדשות שרירים במודלים של בעלי חיים.

בסך הכל, חידושים, פריצות דרך וקידמה טכנולוגית מבטיחים שהמטופלים יקבלו את הטיפול היעיל ביותר, המצביעים על עתיד מזהיר לטיפול בפצעים וריפוי מתקדם לבני אדם.

לחץ כאן לעשרת מניות הביוטק המבטיחות המובילות.